奈達鉑+紫杉醇化療聯合調強放療在初治鼻咽癌中的臨床觀察

李桂梅,何 俠,翟振宇,談 艷

(1.江蘇省揚州洪泉醫院放療科,江蘇江都,225200;2.江蘇省腫瘤醫院放療科,江蘇南京,210009)

越來越多的資料已經表明,IMRT在治療鼻咽癌中占有的優勢,取得了良好的局部控制率,遠處轉移成為影響鼻咽癌患者愈后的主要原因[1]。放化療結合是目前治療鼻咽癌的主要綜合治療手段,尋找IMRT與化療最合適的結合方式及最佳的化療方案是目前的要點。回顧性研究分析江蘇省腫瘤醫院2007年02月17日～2008年07月24日收治的41例鼻咽癌患者,使用奈達鉑和紫杉醇聯合調強放射治療鼻咽癌的近期臨床療效作如下總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年02月17日～2008年07月24日收治經鼻咽活檢診斷為鼻咽癌患者41例,其中男性29例,女性12例,年齡范圍17～70歲,平均45.5歲,KPS≥80分。經病理證實均為低分化鱗癌。依據1992年福州鼻咽癌分期標準[2],41例鼻咽癌患者經臨床分期歸納為Ⅱ期、Ⅲ期和ⅣA期3種類型,分別為7例、19例和 15例。所有鼻咽癌患者經臨床體檢、胸片、腹部B超、骨ECT等檢查均未發現有遠處轉移現象。

1.2 治療方法

治療方案:所有患者經病理診斷為鼻咽癌,確定無化療禁忌后,開始使用紫杉醇+奈達鉑誘導化療,在起初的1～3 d用紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達鉑50 mg,第1～3天。進行1周期誘導化療,第5～7天開始調強放療,采用鼻咽、全頸及鎖骨上全程實施 IMRT。到第28天(放療開始3.3周)再進行第2周期相同方案的化療與放療同步進行。

藥物化療方法:紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達鉑50 mg第 1～3天誘導化療:用紫杉醇前12 h、6h分別口服地塞米松片15 mg,化療前半小時靜脈滴注甲氰咪呱0.4 g,肌注非那根25 mg,用生理鹽水250 mL加入紫杉醇 130～175 mg/m2,3 h用完;然后,使用奈達鉑50 mg加入生理鹽水250 mL中,1 h用完,連用3 d。用藥過程中,輔以止吐、護胃、支持、對癥等治療。

調強放療方法:①體位固定及CT模擬:全部患者均接受根治性外照射,鼻咽和全頸及鎖骨上全程實施IMRT,下頸部、鎖骨切線野與上頸、鼻咽調強照射野為頭肩一體化調強照射野。所有病例均使用個體化的頭肩一體體膜以固定體位,用楔形墊板使下巴仰起,在PHILIPS MX8 000 CT機作 CT模擬,層距 2.5～6.5 mm,掃描上界從眶上緣上2～3 cm到鎖骨下3～4 cm,以保證所有靶區體積的下緣有2 cm以上的余量。②調強放療靶區界定:按ICRU50號及62號文件標準勾畫靶區。GTV分為鼻咽原發腫瘤靶區(GTV1)和淋巴結轉移病灶靶區(GTV2),根據CT/MRI顯示的腫瘤影像邊界勾畫;鼻咽亞臨床灶設置2個CTV,CTV1為GTV+5～10 mm及全鼻咽腔、莖突前間隙;CTV2為GTV+CTV 1+5～10 mm及鼻腔后1/3、上頜竇后1/3、全頸淋巴結預防區等常規放療應該覆蓋的靶區。PTV由逆向計劃系統根據不確定因素自然生成。鄰近敏感器官結構的勾畫包括晶體、視神經、垂體、腮腺、顳頜關節、腦干、脊髓和大腦顳葉等[3]。

強放療的準備與實施方法:作者在Varian的EKLICPS計劃系統上設計鼻咽癌的調強治療計劃。從計劃系統的優化結果看,后7野的方案較前7野的要稍好,但是后野方案受到體膜固定架以及治療床邊框的影響,前者可以繪制進人體外輪廓加以解決,而后者由于每次擺位的不完全一致而不能在計劃系統內解決,這會帶來一定的誤差。故采用前 7野。機臂角度一般選擇 0°、30°、60°、300°、330°、100°、260°,根據 BeamsView 選擇非共面。射線能量選6 MV。全程采用同期整合推量照射技術(SIB),按進程分別給GTV1每日2.18 Gy×28次和 2.24 Gy×4次,共 70 Gy;GTV2每日2.05 Gy×28次和2.15 Gy×4次,共66 Gy;CTV1每日1.88 Gy×28次和1.84 Gy×4次,共 60 Gy;CTV2每日 1.8 Gy×28次,共50.4 Gy。計劃設計時除了保證各個治療體積所需的劑量之外,還要注意正常組織的劑量,尤其是脊髓與腦干的劑量控制在40 Gy以內。對于腮腺劑量爭取控制在50%體積30 Gy以下,以使腮腺功能得到充分的保護。調強計劃優化時對各個靶區體積作了考慮,脊髓、腦干、腮腺也參加了優化,顱底部有侵犯時晶體也參加優化。顳葉、顳頜關節點、視神經、視交叉等關鍵器官未參加優化,但在最終決定治療方案時要加以考慮。

化療結合調強放療效果評價方法:IMRT治療計劃實施通過60對動態多葉光柵旋轉共面照射完成。評價標準按WHO1981年制定的實體瘤療效標準評價。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、好轉(MR)、穩定(SD)和進展(PD)。總緩解率為(CR+PR)/總病例數×100%。毒副作用按WHO1981年制定的抗癌藥物不良反應統一標準分為0～Ⅳ等級。IMRT的急性調強放射反應,按照RTOG急性調強放射損傷分級標準分為0～4級[2]。

觀察指標和隨診:治療期間每周行體檢、血常規及間接鼻咽鏡檢查,記錄急性調強放射反應和腫瘤消退情況。調強放射治療第5周及結束后1個月內復查鼻咽及頸部MRI。治療結束后每3個月復查1次,進行血常規、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MR檢查1次,并記錄晚期損傷情況,有遠處轉移指征時進行胸、腹部CT或同位素骨掃描。隨訪時間自放療結束日開始計算,隨訪截止2008年10月30日,中位隨訪期9個月。

2 結 果

2.1 鼻咽癌放化療的效果

41位鼻咽癌患者化療1周后,經檢查評價患者頸部淋巴結部分緩解的有3例(7%),在療程的第2周停止化療進行單一調強放療1周后經檢查有6例(15%)表現部分緩解,第3周和第4周,經過2周和3周單一調強放療后,患者病情部分緩解數分別增到為8例和24例,在療程的第6周經過化放結合治療1周后,患者完全緩解數31例(76%),部分緩解數9例(22%),此后,繼續進行單一調強放射治療,對磁共振檢查提示鼻咽病灶有殘留的患者,治療結束后,行電子鼻咽鏡檢查,有2例取病理證實屬殘留病灶,用后裝的方法補充劑量。針對頸部殘留淋巴結采用電子線補量5～6 GY/3～5次。在治療結束后 1個月,復查MRI顯示有37例患者為完全緩解,4例為部分緩解,但頸部殘留淋巴結直徑<1 cm,此時緩解率為100%,詳見表1。在第5周前鼻咽腔病灶未進行評估,第6周復查核磁共振后評估情況。

表1 41例鼻咽癌放化療評價表

2.2 治療過程中的骨髓抑制及胃腸道毒副反應情況

本研究中,每周查血常規,評價胃腸道反應,療程中,一般做3次肝、腎功能化驗,毒副反應表現多數始于藥物化療后1周以后,詳見表2。在藥物化療1周后經檢查評價,白細胞減少的患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級百分比分別為22%、44%和24%;血小板減少的患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等級百分比分別為32%、22%、7%和5%;血紅蛋白減少的患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等級百分比分別為44%、12%和5%;惡心與嘔吐患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等級百分比分別為44%、20%和7%;肝功能損害患者Ⅰ和Ⅱ等級百分比分別為37%和7%;在整個療程中經檢查未發現有腎功能損害現象發生。

表2 奈達鉑+紫杉醇化療毒副反應等級表

2.3 急性口腔粘膜反應和急性皮膚反應

調強放射反應主要表現為急性口腔粘膜反應和急性皮膚反應,在調強放療1周后,按照RTOG急性放射損傷分級標準評價分為0～4級,評價結果見表3和表4。調強放射反應的急性口腔粘膜反應大多數在調強放療兩周后出現,呈現隨著放療總劑量增加,反應逐漸加重的現象,到療程第7周,即治療結束時達到高峰,此時急性口腔粘膜反應的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級分別為5%、78%和17%。

急性皮膚反應也是隨著放射治療時間的延長而表現逐漸強烈。表4顯示在放射治療持續4周后急性皮膚反應由正常轉到Ⅰ和Ⅱ級,百分比分別為23%和70%,到第8周達到高峰,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別為12%、49%、37%和2%。

鼻咽癌患者經治療結束后每3個月復查1次。進行血常規、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MR檢查,未發現有腫瘤復發及嚴重晚期放射損傷。

表3 IMRT急性調強放療毒副反應(口腔粘膜反應)等級表

表4 IMRT急性調強放療毒副反應(急性皮膚反應)等級表

3 討 論

3.1 紫杉醇+奈達鉑誘導化療鼻咽癌短期效果顯著

從表1可知,41例鼻咽癌患者經藥物化療1周后,經檢查評價患者部分緩解的有3例(7%),在療程的第2周停止藥物化療進行單一調強放療1周后經檢查是6例患者表現部分緩解,說明藥物化療雖有療效,但效果有限。在第2周進行調強放療1周后,即在第3周和第4周,經過1周的藥物化療,加上調強放療2周和3周后,患者病情部分緩解數第3周增到為8例(20%),第4周增加到24例(59%),較第2周分別提高了33%和29%,即紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達鉑50 mg,第1～3天,化療鼻咽癌效果在調強放療2周后提高了近3倍。理論上調強放射治療前誘導化療具有如下優點:①放療前沒有因放療所造成纖維化,腫瘤血供良好,有利于藥物進入腫瘤組織;②可在短時間內使局部腫瘤及區域淋巴結腫瘤負荷減少,降低分期;③消除已存在的微小轉移灶,增加調強放射敏感性。

3.2 紫杉醇+奈達鉑化療和同步調強放療鼻咽癌具有明顯的協同作用

表1顯示單獨調強放療鼻咽癌3周時,其療效評價PR%為24例(59%),接下來增加紫杉醇130～175 mg/m2第1天;奈達鉑50 mg,第1～3天,化療5天,1周后療效評價CR12例(29%),PR 27(66%),CP+PR由59%提高到95%,其原因可能與具體治療方案選擇有一定關系,理論上,一是奈達鉑(奧先達,NDP,江蘇奧賽康)是第二代有機鉑類抗癌藥物,其作用機理為與水結合產生多種離子型物質,以與順鉑相同的方式與DNA結合并抑制DNA復制而發揮抗腫瘤作用,其水溶性比順鉑約高10倍,明顯優于順鉑(DDP)。二是紫杉醇可將瘤細胞阻滯于G2/M期,而此階段腫瘤細胞對放療敏感,因此紫杉醇可以起到放療增敏的作用。TXL與NDP協同抗癌機制可能為:TXL能使大多數腫瘤細胞積聚在G2/M期,然后同步進入G1期,而NDP與DDP相同對G1期腫瘤細胞具有明顯的細胞毒作用,因此應用TXL后再聯合NDP可增強抗腫瘤作用,且毒性反應輕[4]。在許多臨床研究中表明,以NDP為基礎的聯合化療有更好的有效率和安全性,有逐漸取代DDP的趨勢,其腎毒性及胃腸道副反應發生率極低[5],紫杉醇療效國內報道對晚期鼻咽癌有效率為41.8%[6]。再就是調強放射治療與常規調強放射治療相比,可明顯提高靶區的覆蓋,使得劑量分布與靶區的三維形狀一致,靶區內劑量按處方劑量要求分布,克服了常規調強放射治療的劑量重疊或漏照,在初治早期或晚期鼻咽癌病例均可獲得理想的劑量分布,正常組織得到很好的保護[7]。由于紫杉醇130～175 mg/m2第1天;奈達鉑 50 mg,第 1～3天,化療結合調強放療鼻咽癌具有上述特點,說明奈達鉑+紫杉醇化療聯合調強放射治療鼻咽癌顯現較好初治效果是有理論基礎的。

如上所述本研究證明放療前誘導化療可明顯改善近期療效,更多學者認為同步放化療是中晚期鼻咽癌綜合治療的可行性方法[8-10],且能縮短治療時間,能夠降低腫瘤消退所需要的調強放射劑量,降低腫瘤復發率與遠處轉移率,多數報道認為同期放化療使長期生存率及療效較單純放療提高,可使局部中晚期鼻咽癌獲得較好的局部控制率和總生存率。本研究進一步證明紫杉醇+奈達鉑誘導化療及同步調強放療鼻咽癌具有縮短治療時間,近期療效明顯。

3.3 采用常規處理方法可有效降低紫杉醇+奈達鉑化療和調強放療鼻咽癌后產生的副作用

表2的藥物化療毒副反應陸續出現在治療后的1周,癥狀有白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心與嘔吐和肝功能損害,還有放療引起的口腔粘膜和急性皮膚反應(見表3和表4),以上不良反應程度較相關文獻報道低[11]。經止吐、升白細胞等對癥治療很快恢復正常,并不影響放療如期進行;第28天進行第2周期化療,放療已經開始3～4周,此后胃腸道反應及骨髓抑制情況加重,2例Ⅳ血小板抑制即在此后出現,經輸血等對癥治療,可恢復,并未終止放療正常進行。對于奈達鉑+紫杉醇誘導及放化同步治療初治鼻咽癌患者(主要是中晚期患者)引起的惡心、嘔吐不良反應主要為Ⅰ、Ⅱ度,未見明顯肝腎功能損害,骨髓抑制給予粒細胞集落刺激因子治療,并給予適當支持治療,全組病例均順利完成治療。而對于奈達鉑引起的不良反應主要表現為Ⅳ度血小板下降(其發生在第2周期化放同步治療時期),給予促血小板生成素或輸血小板,可恢復至正常,無出血傾向。其Ⅲ級以下口腔粘膜反應及急性皮膚反應經抗炎、對癥、營養支持治療均不影響放療正常進行。總之對于由紫杉醇+奈達鉑化療和調強放療鼻咽癌后產生的不良反應,經過相應處理后不影響治療。

調強放射治療技術日趨成熟,鼻咽癌是最適于調強放射治療的腫瘤之一,優于常規放射治療技術,由于IMRT具有效分隔腫瘤靶區與鄰近正常組織器官的不同強度照射優勢,使脊髓、腦干、顳葉、視神經、視交叉、腮腺和顳頜關節等危及器官的受照劑量均明顯降低[12],分次照射劑量也普遍降低,不僅可達到提高靶體積照射總劑量和分次劑量目的,也顯著降低了周圍危及器官受照的劑量,從而降低了放化聯合治療的毒副反應。

綜上所述,由于奈達鉑、紫杉醇藥物與調強放射的自身優勢特點,以及紫杉醇+奈達鉑化療結合調強放療鼻咽癌方案合理的實施,使得鼻咽癌患者康復,藥物化療毒副作用和調強放療不良反應的控制均達到較滿意的效果,但遠期療效和后遺癥仍需進一步觀察研究。

[1]林少俊,陳傳本.鼻咽癌調強放射治療230例初步結果[J].福建醫科大學學報,2007,41(1):66.

[2]谷銑之,殷蔚伯,余子豪,等.腫瘤調強放射治療學[M].第4版.北京:中國協和醫科大學出版社,2008:458.

[3]何俠,翟振宇.初治鼻咽癌調強適形放療近期臨床觀察[J].腫瘤防治研究,2006,33(4):272.

[4]張美琴.紫杉醇聯合奈達鉑對HeLa細胞移植瘤生長的影響[J].中國癌癥雜志,2007,18(8):587.

[5]王全助,杜京娟.奈達鉑聯合吉西他濱治療非小細胞肺癌[J].臨床腫瘤學雜志,2004,9(6):637.

[6]何小進,馬進安.奈達鉑和氟尿嘧啶化療聯合同步放療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌臨床分析[J].現代腫瘤醫學,2007,15(5):626.

[7]洪明晃,郭祥.鼻咽癌[M].北京:中國醫藥科技出版,2003:337.

[8]徐瑞華,管忠震,姜文奇,等.奈達鉑治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究報告[J].癌癥,2002,21(12):1354.

[9]佟仲生,李淑芬,汪旭,等.注射用奈達鉑治療頭頸部鱗癌與食管癌及非小細胞肺癌Ⅱ期臨床試驗研究[J].腫瘤防治雜志,2005,12(23):1779.

[10]王全助,杜京娟.奈達鉑聯合吉西他濱治療非小細胞肺癌[J].臨床腫瘤學雜志,2004,9(6):637.

[11]張力,姜文奇.紫杉醇治療晚期鼻咽癌的臨床研究[J].癌癥,2000,19(8):811.

[12]何俠,翟振宇,宋丹,等.初治鼻咽癌調強放療布野及聯合化療的臨床研究[J].腫瘤學雜志,2006,12(4):282.