78例不明原因慢性轉氨酶升高患者的研究

張成平,李紹祥,劉松濤,聞 煒,李偉勇

(北京軍區總醫院全軍肝病治療中心,北京,100700)

目前對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究日漸增多。一些研究者認為肝脂肪變與肥胖、高脂血癥、糖尿病、甲亢有關[1-2]。本研究的目的是明確不明原因轉氨酶升高者單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發病率及臨床病理特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1999～2009年在北京軍區總醫院全軍肝病治療中心就診的成年慢性轉氨酶升高,通過病史、各種化驗及輔助檢查不能明確病原,ALT或AST在6個月連續兩次檢測>60 U/L(正常值均為40 U/L),同意肝穿并符合排除標準者入組,所有入組患者有完整的病史和體格檢查。

1.2 排除標準

不愿意行肝穿者;肝膽影像學檢查提示有明確肝病、局灶性肝病或膽道疾病者;長期大量飲酒(>20 g/d)或使用潛在肝毒性藥物者;以及用目前檢查方法(包括肝穿)能明確肝病原因,包括病毒性、免疫性、代謝性等原因。

1.3 組織學檢測

門診入組患者活檢取肝組織采用Menghini1秒肝穿針,10%的福爾馬林固定送檢病理。病理診斷標準:①單純性脂肪肝定義為單一肝脂肪性變而無炎癥依據;②NASH是指肝脂肪變的同時伴有一項或多項下述炎癥變化:輕度碎屑樣壞死,多形核細胞浸潤,小葉星狀纖維化,門脈區呈炎癥改變。③肝纖維化是指門脈區纖維組織增生,有時門脈匯管區沉積脂肪纖維樣變。④肝硬化是指在纖維化基礎上的肝再生結節出現。

2 結 果

2.1 一般資料

106例選擇肝穿患者,有78例肝穿患者符合全部排除標準,其中56例(71.8%)無自覺癥狀,22例(28.2%)有1個或多個主訴癥狀。表1顯示依癥狀有無分組的人口學資料、相關疾病與病理資料,2組患者無統計學差異。NAFLD相關疾病比例相似。大多數患者(90%)存在1種或多種NAFLD相關性疾病,87.5%(49/56)的無癥狀患者和95.5%(21/22)的有癥狀患者至少有1種相關疾病。

表1 入組患者一般特征

2.2 病理變化

在有癥狀和無癥狀患者間,肝穿病理變化并無統計學差異。78例入組病例中,6例(6/78,7.7%)肝穿組織學正常;72例(72/78.92.3%)顯示肝臟病理變化,絕大多數有不同程度的肝脂肪變(包括7例肝纖維化和1例肝硬化)。慢性不明原因轉氨酶升高患者主要的病理變化是單純性脂肪肝和NASH。

2.3 肝臟病理的相關疾病分布

2組患者在人口學、病理變化方面無明顯差異,同樣在相關疾病分布、組織學發現與伴發疾病的關系上2組也無明顯差異,見表3。至少伴隨1種相關疾病的患者出現脂肪變(61/72)的比例與無伴隨疾病患者(2/6)相比有明顯差異(P<0.05)。肝組織學變化與肥胖、高脂血癥、糖尿病無明顯相關。有肝組織學變化的72例患者和肝組織學正常的6例患者之間肥胖、高脂血癥、糖尿病的頻率上也無明顯差異。同時,上述任何一種疾病與肝脂肪變間多因素回歸分析,包括患者性別和年齡均不是肝脂肪變的獨立危險因素。

表2 肝臟病理的相關疾病分布

3 討 論

隨著我國國民生活水平逐漸提高,肥胖、高脂血癥、糖尿病發病率升高,以轉氨酶(ALT、AST)升高為主要表現的NAFLD患者也越來越多[4]。NAFLD被認為是代謝綜合癥在肝臟的表現,后者包括內臟性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等,部分后者可發展為非酒精性脂肪性肝炎[5]。本研究以106例不明原因慢性肝功能異常同意肝穿患者為觀察對象,符合全部排除標準的78例患者入組,有6例肝穿組織學正常;72例顯示肝臟病理變化,絕大多數有不同程度的肝脂肪變(包括7例肝纖維化和1例肝硬化)。未發現不同性別、有無癥狀患者之間統計學資料有明顯差異。結果提示多數不明原因慢性轉氨酶升高系NAFLD。無炎癥的肝脂肪變被認為是很少發展到肝硬化的良性病變[1]。而NASH則不完全是一種良性病變,肝穿隨訪顯示有8%～40%的患者組織學上發展到肝纖維化或肝硬化[6]。但少數不明原因轉氨酶升高病因仍不清楚,是一種疾病(未知病毒)或是某種未知因素累及肝臟的表現尚不完全清楚。

雖然肝穿病例中發現NAFLD的報道很多,但不明原因肝功能異常患者的病理特征并未證實。本組診斷NAFLD的病理觀察中,組織學特征有:①單純性脂肪肝的病理表現為中央靜脈為中心的大炮性肝細胞脂肪變,不伴炎癥、壞死和纖維化。②NASH除大泡性脂肪變外,鄰近肝細胞有氣球樣變,氣球樣肝細胞多以小葉中心聚集,鄰近匯管區少見,這與慢性肝炎肝細胞氣球樣變的分布不一樣;同時肝小葉內有炎癥且較匯管區明顯,單個核或多形核細胞混合或散在侵潤。此外還可見竇周纖維化,與文獻報道一致[3,7-8]。③另外尚有少部分病例示肝纖維化及肝硬化,但多伴有不同程度的脂肪變。

對78例不明原因慢性肝功能異常的研究發現:單純性脂肪肝和NASH的流行率分別為51.3%(40/78)、29.5%(23/78)。目前NAFLD的準確發病率仍未確定,不同的研究方法顯示不同的發病率[9]。對不同疾病譜人群的調查,肝脂肪變可能有不同的發病率,如本文中病因未明的慢性肝功能異常是人群的高度篩選,其結果可能明顯偏高。不同地區飲食結構與生活方式等不同,普通人群中不明原因單純性脂肪肝和NASH的實際流行率尚可能無法確定。

目前多數研究者認為肝脂肪變主要與肥胖、高脂血癥、糖尿病等危險因素有關[6,10]。本研究也證實肝脂肪變與NAFLD相關性疾病有明顯關系,40例單純性脂肪肝患者中67.5%有肥胖,70.0%有高脂血癥;23例NASH患者中82.6%有肥胖,82.6%有高脂血癥和17.4%有糖尿病。進一步比較72例不明原因肝脂肪變患者和6例肝穿正常患者,沒發現肝脂肪變相關疾病分布上有明顯差異。同時,無肥胖、高脂血癥、糖尿病等伴隨疾病者仍可出現肝脂肪變,這也提示部分脂肪變仍無原因解釋。

[1]Ali R,Cusi K.New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)[J].Ann Med,2009,41(2):265.

[2]王光助,應光榮,朱旭榮,等.脂肪肝患者相關危險因素的調查和分析[J].世界華人消化雜志,2004,12(5):1228.

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[4]張永喜,桂希恩,范幼筠.非酒精性脂肪性肝炎75例臨床診治觀察[J].中國實用內科雜志,2004,24(4):222.

[5]胡迎賓.非酒精性脂肪性肝炎的發病機制:病理生理學和分子生物學[J].世界華人消化雜志,2009,17(13):1329.

[6]Bugianesi E,Leone N,Vanni,et al.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis:From cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2002,123(1):134.

[7]中華肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪肝診斷標準(草案)[J].中華肝臟病雜志,2001,9(6):325.

[8]孟家榕,鄭瑞丹,張閩峰,等.非酒精性脂肪性肝炎肝穿刺臨床病理分析[J].南方醫科大學學報,2006,26(3):339.

[9]Danies S,Ben-Menachem T,Vasudevan G,et al.Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptom patient[J].Am J Gastroenterol,1999,94(9):3010.

[10]Lazo M,Clark JM.The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease:a global perspective[J].Semin Liver Dis,2008,28(4):339.