高膽固醇血癥病人血管內皮功能變化及阿托伐他汀調脂治療對其的影響

袁 偉,張尚杰

血管內皮除具有天然屏障作用外,尚能分泌內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO),兩者共同維持血管及血液內環境的平衡。有研究表明,高膽固醇血癥可引起血管內皮功能損傷,與內皮源性NO生物利用度的降低有關,它的異常預示著動脈粥樣硬化的進行性發展,并于冠脈事件、血管手術后事件相關聯[1]。同時,研究發現他汀類調脂藥物降低心血管疾病的危險程度與血脂水平的改善程度不完全一致,說明此類藥物除了降低膽固醇的作用外,還存在非調脂作用[2]。本研究通過觀察高膽固醇血癥病人和正常人NO、ET-1、NO/ET-1比值、血管內皮依賴性舒張功能的變化,旨在探討阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化的機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選擇心臟內科門診就診的高膽固醇血癥病人35例作為病例組,其中男15例,女20例,年齡(56.75±11.59)歲。根據《中國成人血脂異常防治指南》[3],上述病人血清總膽固醇(TC)≥6.20 mmol/L和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L,并在治療前3個月均未服用過降脂藥物。排除標準:冠心病、嚴重心功能不全、心律失常、糖尿病、甲狀腺疾病、大量飲酒、妊娠、肝腎疾病、有雌激素使用史。選擇33名血脂檢測均在正常范圍內的正常人作為對照組,其中男14名,女19名,年齡(51.28±13.44)歲。兩組病人在年齡、性別、吸煙方面具有可比性。吸煙病人的吸煙情況及所有病人的飲食習慣在試驗期間保持不變,禁用影響血脂代謝的其他藥物。

1.2 方法 研究對象在采血前24 h禁酒及高脂飲食,空腹12 h后采靜脈血,分離血清,采用東芝TBA-40FR型全自動生化分析儀,酶法測定三酰甘油(TG),氧化酶法測定TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及LDL-C。并采用硝酸還原酶法測定NO和放射免疫法測定ET-1。病例組給予阿托伐他汀(美國輝瑞制藥公司生產)10 mg,每晚頓服,8周后重復測定上述檢驗指標。采用超聲多普勒按文獻[4]的方法對血管內皮功能的進行測定。反應性充血及含服硝酸甘油后血管內徑的變化,以第一次測量基礎值的百分數表示,即△%=(D1或D2-D0)/D0×100%。

1.3 統計學處理 所有數據均采用SPSS 11.0統計軟件包進行統計分析,計量資料采用均數±標準差(±s)表示,組間比較采用兩樣本均數非配對資料t檢驗,組內比較采用配對t檢驗。計數資料做卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組血脂指標比較 治療前,病例組 TG、TC、LDL-C水平較對照組明顯增高;病例組治療后與治療前比較,TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組血脂指標比較±s) mmol/L

表1 兩組血脂指標比較±s) mmol/L

組別 n TG TC LDL-C HDL-C對照組 33 1.31±0.48 4.67±0.83 2.45±0.58 1.24±0.24病例組 治療前 35 2.11±1.101) 7.24±0.571) 4.12±0.481) 1.25±0.24治療后 35 1.71±0.812) 5.60±0.512) 3.05±0.382) 1.31±0.212)與對照組比較,1)P＜0.05;與同組治療前比較,2)P＜0.05

2.2 兩組 NO、ET-1水平比較 病例組治療前 NO、ET-1水平,與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。病例組治療前后NO、ET-1水平差異有統計學意義(P＜0.01)。詳見表2。

表2 兩組NO、ET-1水平比較(±s)

表2 兩組NO、ET-1水平比較(±s)

組別 n NO(μ mol/L) ET-1(pg/mL) NO/ET-1對照組 33 67.88±8.17 51.80±24.34 1.31±0.28病例組 治療前 35 40.09±13.031) 72.85±34.741) 0.56±0.241)治療后 35 56.57±15.361)2) 54.20±24.352) 1.05±0.462)與對照組比較,1)P＜0.01;與同組治療前比較,2)P＜0.01

2.3 阿托伐他汀對血管內皮舒張功能的影響 病例組肱動脈內徑的基礎值與對照組肱動脈內徑的基礎值比較無統計學意義(P＞0.05)。同時,病例組治療后的基礎內徑與治療前比較也無統計學意義(P＞0.05)。病例組含服硝酸甘油后、反應性充血時肱動脈內徑較對照組有明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)。反應性充血時病例組治療前后肱動脈內徑差異有統計學意義(P＜0.01)。詳見表 3。

表3 兩組超聲檢測肱動脈內徑的變化(±s)

表3 兩組超聲檢測肱動脈內徑的變化(±s)

組別 n 基礎值(mm) 反應性充血(%)含硝酸甘油后(%)對照組 33 3.76±0.6814.79±2.35 20.00±4.82病例組 治療前 35 3.74±0.69 1.83±4.472) 16.59±5.381)治療后 35 3.63±0.5513.41±4.193) 16.21±4.74與對照組比較,1)P＜0.05,2)P＜0.01;與同組治療前比較,3)P＜0.01

2.4 血管內皮依賴性舒張功能與血脂的相關性 單因素相關分析顯示肱動脈內皮依賴性舒張功能改善的程度與病人的血清TG、TC、LDL-C的基礎值無相關性(r分別為0.010 4,0.008 7和0.106 8,P＞0.05),與血清 TG、TC、LDL-C的降低程度也無相關關系(r分別為0.139,0.164和0.119,P＞0.05),提示阿托伐他汀對內皮依賴性舒張功能的改善可能是獨立于調脂作用之外的。

3 討 論

病例病人的血管和微血管內皮細胞功能障礙明顯早于血管形態學異常[5]。這是因為內皮細胞對進入內膜的LDL氧化修飾成氧化型LDL(ox-LDL),后者具有細胞毒性,可以促進內皮細胞凋亡,引起內皮細胞的功能障礙。巨噬細胞吞噬LDL后形成泡沫細胞。當攝取的LDL超過巨噬細胞清除ox-LDL的能力時,導致巨嗜細胞壞死,釋放溶酶體酶,引起內皮細胞的損傷及壞死。此外由于內皮細胞膜上不飽和脂肪酸能與體內的ROS產生脂質過氧化物,通過破壞膜的結構和影響膜的流動性來損傷內皮,導致內皮功能障礙。同時,外周血內皮祖細胞水平降低,機體修復內皮損傷的功能低下,導致內皮功能障礙,促進了動脈粥樣硬化的發生和發展[6]。De Jongh等在家族性病例的兒童中發現,其總膽固醇和脂蛋白α的血漿濃度與肱動脈血流介導的舒張效應呈負相關,也說明了病例對內皮產生的脂毒性效應[7]。

有研究表明,病例伴發的內皮功能障礙可以通過他汀類藥物的治療得到逆轉[8]。本研究結果表明,經阿托伐他汀干預治療后,NO提高,ET-1水平降低,血流介導的肱動脈內皮依賴性舒張反應提高,說明阿托伐他汀可明顯改善內皮功能,其機制可能是抑制甲羥戊酸通路和蛋白異戊烯化過程,最終將引起多種生物學效應,他汀類對NO合成的影響可能是通過降低降鈣素基因相關肽(CGPP)水平,間接抑制Rho蛋白的異戊烯化而實現的[9]。這對參與動脈粥樣硬化形成的血管平滑肌細胞、內皮細胞和單核細胞具有穩定作用。

除降脂作用外,他汀類藥物對血管內皮細胞有直接的作用。表現在以下幾個方面:直接激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS),引起內皮細胞NO的迅速釋放;增加LDL-C氧化阻力。ox-LDL可降低內皮細胞NOSmRNA及蛋白水平,HMG-CoA還原酶抑制劑可完全阻止ox-LDL對NOS的下調[10];顯著減少甲羥戊酸,導致SMC的DNA合成受抑,從而抑制血管平滑肌細胞的增殖及遷移;通過降低血漿C-反應蛋白水平,以及白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和環氧合酶2的表達[11],達到抗炎的目的,這一作用獨立于其調脂作用之外。可能為:當機體受到炎性因素刺激時,內皮細胞被誘導表達COX-2[12]。他汀類藥物可激活過氧化物酶增殖體激活受體(PPA R-r)表達,通過其負反饋機制下調COX-2表達[13],從而降低嚴重冠心病炎癥水平并改善流速介導的血管舒張和血管內皮功能[14];使CD59表達水平上調 20%[15],阻礙補體C7、C8、sC5b-6的結合,抑制補體sC5b-9形成,從而防止自身組織受到補體活化的損傷,增加了組織細胞對補體活化損傷的防御能力,這也可能是他汀類藥物新的血管保護機制;通過減少斑塊內膜和中膜巨噬細胞,增加膠原面積,減少細胞外脂質沉積,減少內膜新生血管生成,進而穩定斑塊;降低血漿中內皮素的水平。

病例作為心血管疾病獨立的危險因素,導致血管內皮依賴性舒張功能障礙,促發心肌缺血。因此,積極的調脂治療有助于逆轉受損的內皮功能,延緩動脈硬化的發展,對于冠心病的防治具有重要意義。

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