阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人心功能及腫瘤壞死因子的影響

潘瑞芳

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心臟病發展至晚期的共同結局,目前其發病機制尚不完全清楚。自20世紀90年代Levine等[1]首先發現CHF病人血清腫瘤壞死因子(TNF-α)水平明顯升高以來,CHF的病理生理機制中引入了細胞因子學說,越來越多的研究表明,細胞因子在CHF的發生、發展中起著重要作用。本試驗目的在于檢驗TNF-α與CHF嚴重程度的關系及阿托伐他汀的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年12月—2009年10月在邢臺醫專第二附屬醫院及邢臺市第三醫院住院的CHF病人70例,心功能狀態按美國紐約心臟病學會(NYHA)分級。將70例CHF病人隨機分為兩組,阿托伐他汀組32例,男15例,女17例;年齡45歲～78歲(60.5歲±8.1歲);心功能Ⅱ級6例,Ⅲ級 10例,Ⅳ級 16例。常規治療組 38例,男 18例,女20例;年齡50歲～70歲(57.4歲±9.2歲);心功能Ⅱ級 6例,Ⅲ級12例,Ⅳ級20例。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。所有觀察對象均排除感染、腫瘤、先天性心臟病、嚴重慢性阻塞性呼吸道疾病、全身免疫性疾病及嚴重的肝腎疾病。

1.2 治療方法 兩組病人均給予常規治療:血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、地高辛和β受體阻滯劑。治療組加用阿托伐他汀(立普妥),劑量為20 mg,每晚1次,共服12周。

1.3 檢測指標 全部受檢者禁食12 h以上取清晨空腹肘靜脈血5 mL,分離血清后于-80℃保存待檢。TNF-α放免藥盒為北京科美東雅生物技術有限公司提供,采用放免法,具體檢測由核醫學科專業人員嚴格按說明書進行。同時采用超聲心動圖由專人測定左室射血分數(LVEF)和左室舒張末內徑(LVDd)。治療12周后重復上述檢測。

1.4 統計學處理 應用SPSS 11.5統計軟件包進行統計分析,計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用 t檢驗和方差分析,相關分析采用直線相關,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后超聲心動圖及TNF-α濃度比較(見表1)

表1 兩組治療前后超聲心動圖及血漿TNF-α濃度比較(±s)

表1 兩組治療前后超聲心動圖及血漿TNF-α濃度比較(±s)

組別 n LVEF(%) LVDd(mm) T NF-α(ng/mL)阿托伐他汀組 治療前 32 31.26±7.51 57.4±9.07 0.84±0.13治療后 32 44.46±5.301)2) 46.71±4.131)2) 0.44±0.111)2)常規治療組 治療前 38 32.05±9.79 58.25±10.72 0.73±0.22治療后 38 39.59±8.401) 52.82±5.761) 0.54±0.121)與本組治療前比較,1)P＜0.05;與常規治療組治療后比較,2)P＜0.05

2.2 不同心功能血漿TNF-α比較(見表2)

表2 不同心功能血漿T NF-α比較±s) ng/mL

表2 不同心功能血漿T NF-α比較±s) ng/mL

心功能 n T NF-αⅡ級 12 0.50±0.10Ⅲ級 22 0.70±0.401)Ⅳ級 36 0.83±0.131)2)與Ⅱ級比較,1)P＜0.05;與Ⅲ級比較,2)P＜0.05

2.3 相關性分析 TNF-α和LVEF呈負相關(r=-0.42,P＜0.05),與LVDd呈正相關(r=-0.58,P＜0.05)。

3 討 論

臨床研究表明,炎癥和CHF有著密切的關系,炎癥因子水平的升高可能反映CHF的加重以及心血管事件的發生危險增加。在參與CHF的眾多炎性介質中,最有影響的是TNF-α,TNF-α與CHF關系的研究是當今心血管領域的一大熱點。

本研究結果顯示,發現隨著NYHA心功能分級的升高,TNF-α在逐漸升高(P＜0.05),并且相關分析顯示TNF-α與LVEF呈負相關,與 LVDd呈正相關,說明隨著 TNF-α的升高,心室在擴大,心功能在惡化。TNF-α參與了CHF的發生與發展,而且與CHF的嚴重程度相關。在CHF中T NF-α可通過以下途徑起作用[2]:增加四氫嘌呤的含量,這種物質作為輔助因子增加iNOS的表達,使細胞內NO的合成增加,不僅可以抑制心肌細胞的收縮力,而且通過細胞毒作用觸發細胞凋亡;TNF-α可以促進左室重塑,促進成年心肌細胞肥大、心肌纖維化及癱痕形成。Sivasubramanian等[3]證實,過度表達 TNF-α的轉基因鼠在24周觀察中表現出左室進行性地擴張。本研究也發現TNF-α與 LVDd正相關。Bryant等[4]利用基因工程技術,將 TNF-α基因導入大鼠體內,結果所有動物均出現呼吸困難、運動耐量下降、射血分數降低,發生嚴重心力衰竭。

他汀類藥物除了調脂作用外,還有改善內皮功能、抗炎[5]、抑制血管平滑肌細胞增殖及抑制血小板聚集等作用。近來大量研究也提示他汀類藥物很可能具有一種獨立于降脂作用以外的對心肌結構和功能的保護作用[6],對CHF有積極的治療作用。越來越多的研究表明,炎性細胞因子過多的刺激可以引起RAS系統選擇性激活,而AngⅡ可以在各種細胞和組織中激活炎癥反應,阿托伐他汀通過降低炎性細胞因子降低炎癥反應而減緩心臟損傷的進程。另外,阿托伐他汀通過調節細胞膜中膽固醇的含量,影響心肌細胞膜與相關酶的功能;還可以通過下調心肌AngⅡ受體(AT1受體)[7],以及抗氧化等綜合作用改善心肌細胞的功能,最終使心功能得到改善。本文結果顯示,常規治療組病人經強心、利尿、擴血管等治療后,TNF-α濃度下降,LVEF明顯升高,LVDd顯著縮小,但阿托伐他汀組優于常規治療組。說明阿托伐他汀可通過降低血清TNF-α濃度,阻斷心室重構過程,進一步改善心功能,對CHF病人產生有利影響。

由于他汀類藥物應用于心力衰竭的治療是否可行尚缺乏長期的大型臨床試驗的驗證,他汀類藥物在心力衰竭中的治療作用尚不確定,目前正在進行大規模臨床試驗(CORONA、GISSI-HF、UNIVERSE)將會提供更加詳實的資料和令人信服的結論。

[1]Levine B,Kalman J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med,1990,323(4):236-241.

[2]尹芝蘭,趙水平,周宏年.充血性心力衰竭病人血清細胞因子的變化及辛伐他汀的干預作用[J].中國現代醫學雜志,2003,13:47-51.

[3]Sivasubramanian N,Coker M L,Kurrelmeyer KM,et al.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor[J].Circulation,2001,104(7):826-831.

[4]Bry ant CM,Haskins ME,Schuchman EH.Articular chondrocytes from animals with a dermatan sulfate storage disease undergo a high rate of apoptosis and release nitric oxide and inflammato ry cytokines:A possible mechanism underlying degenerative joint disease in the mucopolysaccharidoses[J].Lab Invest,2001,81(9):1319-1328.

[5]李向平.他汀類藥物與血管內皮功能[J].醫學臨床研究,2004,21(1):9-11.

[6]趙水平.他汀類藥物對心肌結構和功能的保護作用[J].醫學臨床研究,2004,21(1):6-8.

[7]Strehlow K,Wassmann S,Bohm M,et al.Angiotensin AT1 receptor over-expression in nypercholesterolaemia[J].Ann Med,2000,32(6):386-389.