吉非替尼藥品不良反應(yīng)分析

曲俊兵（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，福州市 350003）

吉非替尼化學(xué)名4-（3-氯-氟苯氨）-7-甲氧基-6-（3-異構(gòu)亞丙氧基）喹唑啉，是一種口服的選擇性表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑。吉非替尼不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥，可阻滯腫瘤細(xì)胞增殖過程的酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，是一種新型的靶向藥，主要用于晚期或因化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。吉非替尼于2004年在我國上市，隨著臨床使用的增加，其藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道亦日趨增多。本研究收集了2004～2008年國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊有關(guān)吉非替尼所致ADR的報(bào)道，共計(jì)31例，現(xiàn)分析如下。

1 資料來源與方法

檢索中國醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學(xué)會期刊數(shù)據(jù)庫等，收集到2004～2008年國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊有關(guān)吉非替尼致ADR的報(bào)道，共查閱到符合標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)文獻(xiàn)23篇，共計(jì)31例。所收集文獻(xiàn)分布于19種期刊，其中《臨床腫瘤學(xué)雜志》5篇，《藥物不良反應(yīng)雜志》、《中國新藥與臨床雜志》等各1篇。通過查閱原文，對搜集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，內(nèi)容包括患者性別、年齡、用藥情況及ADR臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布

由于目前吉非替尼僅在成年人中使用，故統(tǒng)計(jì)的31例ADR病例都是成年人。其中，男性20例（64.52%），女性11例（35.48%）；年齡最小者45歲，最大者82歲。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

2.2 原患疾病及用法

31例均為晚期或因化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，均為口服吉非替尼單藥治療（250 mg，qd），服至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的ADR為止。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布及轉(zhuǎn)歸

31例ADR中，最快為服藥次日發(fā)生[1]，最慢為連續(xù)服藥14個(gè)月后發(fā)生[2]，約30%的ADR是在用藥10 d內(nèi)發(fā)生。30例為連續(xù)用藥過程中發(fā)生，1例是停藥后發(fā)生。停藥后癥狀自行消失者3例；停藥并對癥治療8例，癥狀好轉(zhuǎn)或消失者5例，死亡3例（均為間質(zhì)性肺炎病例）。發(fā)生ADR的時(shí)間分布見表2。

由表2可知，ADR發(fā)生時(shí)間無規(guī)律性。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 The distribution of patients’age and sex

表2 發(fā)生ADR的時(shí)間分布Tab 2 The onset time ofADR

2.4 發(fā)生ADR的臨床表現(xiàn)

ADR的臨床表現(xiàn)主要是消化系統(tǒng)損害，共10例（其中，腹瀉ADR病例中，50%病例發(fā)生時(shí)間＜4 d），占32.26%；其次是皮膚及其附件損害8例，占25.81%；呼吸系統(tǒng)損害6例（其中，間質(zhì)性肺炎最早1例在用藥7 d后發(fā)生[3]，最長1例在用藥2個(gè)月后發(fā)生，死亡率高，應(yīng)密切觀察），占19.35%；其余7例（其中，轉(zhuǎn)氨酶升高則一般發(fā)生在用藥較長時(shí)間后）。ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布見表3。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

吉非替尼是一種口服的EGFR抑制劑，競爭結(jié)合酪氨酸激酶催化區(qū)Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制酪氨酸激酶活性，阻滯酪氨酸激酶自身磷酸化及底物的磷酸化，切斷異常酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生長，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，其常見的ADR為腹瀉、痤瘡樣皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高和間質(zhì)性肺炎。

本組31例患者中，消化系統(tǒng)ADR有10例（32.26%），其中8例有不同程度的腹瀉癥狀，一般為Ⅰ～Ⅱ級，患者能耐受，無須停藥。個(gè)別程度達(dá)Ⅲ～Ⅳ級的腹瀉患者，也可采取對癥治療的方法予以解決，只須短期停藥，多數(shù)患者經(jīng)對癥處理可繼續(xù)用藥。只有1例因頑固性腹瀉癥狀而停藥，停藥后約1周癥狀即可逆轉(zhuǎn)。據(jù)報(bào)道[4]，吉非替尼治療組的腹瀉發(fā)生率高達(dá)48%，腹瀉為劑量限制毒性。

皮膚及其附件ADR主要有干糙、瘙癢、趾甲皺裂、脫屑、痤瘡樣皮疹等癥狀。痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見的ADR，主要分布于頭面、頸部、后背和前胸部，臨床觀察發(fā)生率高達(dá)41.4%～79.7%。多在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，最長的一例14個(gè)月后出現(xiàn)。程度比較輕，為Ⅰ～Ⅱ級，患者都能耐受，無須停藥。可以用常規(guī)的抗過敏藥如氯苯那敏、阿司咪唑、氯雷他定等加維生素C處理。研究顯示有皮疹的患者近期療效好[5]。Dudek AZ等[6]也報(bào)道過皮疹預(yù)示吉非替尼治療臨床受益。癥狀改善和皮疹出現(xiàn)某種程度上反映了機(jī)體對EGFR抑制劑的應(yīng)答，提示在東方人中，這種應(yīng)答可能是吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的近期和遠(yuǎn)期效果的標(biāo)志。

服用吉非替尼少見的ADR，如神經(jīng)系統(tǒng)ADR幻聽、幻視、意識障礙1例，停藥3 d后癥狀消失；消化系統(tǒng)ADR麻痹性腸梗阻1例，在服藥次日就出現(xiàn)腹痛、腹脹，5 d后出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，停藥1周后癥狀消失，10 d后排便。

由吉非替尼引起的肝功異常為劑量限制毒性，一般出現(xiàn)在用藥1～2個(gè)月，多數(shù)為轉(zhuǎn)氨酶升高患者，給予甘草酸二銨、葡萄糖醛酸內(nèi)酯治療，吉非替尼可不停藥；有部分較重病例停藥1周左右，對癥治療后復(fù)用。另也可間隔給藥，可減輕肝功能損害。

未出現(xiàn)骨髓抑制、影響腎功能等ADR病例。

鼻出血及出血性膀胱炎各1例，在服藥期間均未服用華法林，經(jīng)停藥后及對癥治療痊愈。吉非替尼藥品說明書中稱，在服藥期間可發(fā)生出血事件，發(fā)生率1%～10%，尤以服華法林者明顯，可致鼻衄或尿血。吉非替尼誘發(fā)出血事件的機(jī)制目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

間質(zhì)性肺炎是吉非替尼的嚴(yán)重ADR，死亡率高。本組國內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)的6例間質(zhì)性肺炎患者中，最早一例在用藥7 d后發(fā)生，最長一例在用藥2個(gè)月后發(fā)生。6例都經(jīng)停藥處理及激素治療，3例好轉(zhuǎn)，另3例患者分別在停藥后的第2、4、7天死亡。日本學(xué)者Okamoto I等[7]報(bào)道了首例因服用吉非替尼導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎而死亡的病例。患者用藥8 d后即出現(xiàn)呼吸困難，盡管給予大劑量類固醇激素治療，但仍于給藥13 d后死亡。為此，美國食品與藥品管理局（FDA）觀察了23 000例使用吉非替尼的患者，發(fā)現(xiàn)其在日本間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為2%，在美國為0.3%，大約有1/3的患者死于間質(zhì)性肺炎[8]。目前對吉非替尼引起間質(zhì)性肺炎的機(jī)制仍不清楚，已知在出現(xiàn)急性肺部損傷時(shí)，EGFR可以上調(diào)，并參與肺部損傷的修復(fù)，推測吉非替尼對EGFR的抑制作用妨礙了肺部損傷的修復(fù)，從而加重了肺部損傷。因此，治療期間應(yīng)重視吉非替尼引起的ADR的防治，用藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對患者的臨床觀察，以減少嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

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