應用磺脲類藥物和二甲雙胍治療2型糖尿病失效后補充第3種降糖藥的選擇

隨華，耿秀琴，劉純，王林棟（.河南新鄉市中心醫院內分泌科，新鄉市453000；.重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶市 40006）

2型糖尿病發病率在全球許多地區快速增長。目前在我國約有3 400萬患者，其中血糖控制達標者不足30%。二甲雙胍被美國糖尿病協會推薦為與生活方式干預同時啟用的一線降糖藥，而磺脲類藥物降糖效力強、經濟，因此聯合應用磺脲類藥物和二甲雙胍是國內最常見的2型糖尿病治療模式之一。

聯合應用胰島素促泌劑和二甲雙胍后，血糖控制仍未達標的患者，需要加用第3種藥物治療。目前臨床可選用的第3種降糖藥包括胰島素、噻唑烷二酮類藥物和糖苷酶抑制劑。本試驗對119例2型糖尿病患者隨機選用甘精胰島素、羅格列酮和阿卡波糖，初步觀察補充不同種類降糖藥治療的臨床療效、安全性、治療費用等差異。

1 對象與方法

1.1 對象

2007年6月～2009年1月，河南新鄉市中心醫院119例45～69歲2型糖尿病患者參加研究，平均年齡（56.1±14.0）歲，糖化血紅蛋白A1（HbA1c）（9.1±1.6）%）。其中，男性73例，女性46例。入選標準：①2型糖尿病患者，持續口服二甲雙胍（1 500 mg·d－1）和磺脲類藥物最大劑量50%以上至少2個月，血糖控制不滿意；②HbA1c 7%～10%；③體重指數（BMI）＞25 kg·m－2；④無嚴重的心腦血管疾病，如腦梗死、心肌梗死等；⑤無肝腎功能異常；⑥無酗酒、嗜煙；⑦無惡性腫瘤；⑧未口服非選擇性β-受體阻滯藥等藥物。

1.2 方法

入選患者均繼續應用原來降糖方案治療，并隨機分為甘精胰島素組、羅格列酮組和阿卡波糖組，共持續觀測24周。甘精胰島素組患者每晚10點皮下注射8 IU甘精胰島素，并根據空腹血糖（FPG）每4～6天調整胰島素劑量，直至FPG降至7 mmol·L－1以下。羅格列酮組患者每日早晨加用4 mg羅格列酮，6周后如FPG仍＞7 mmol·L－1，增加至每日8 mg。阿卡波糖組患者三餐前口服阿卡波糖50 mg，6周后如任何餐前血糖仍＞7.0 mmol·L－1，則增加上一次進餐時阿卡波糖劑量，全天最大劑量不超過300 mg。

補充藥物治療24周前、后，分別測定3組患者HbA1c（高效液相色譜法）、FPG（葡萄糖氧化酶法）；統計治療期間低血糖事件次數、有無水腫、體質量變化以及治療費用等。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 入選患者基本特征比較

3組患者一般臨床資料無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者一般臨床資料比較Tab 1 Baseline clinical data in 3 groups

2.2 血糖改善比較

3組患者血糖改善比較見表2。

表2 3組患者血糖改善比較Tab 2 Improvement in blood glucose level in 3 groups

由表2可見，3組患者血糖改善（HbA1c、FPG）有顯著差異（P＜0.05）。甘精胰島素組患者血糖改善比羅格列酮組、阿卡波糖組更明顯（P＜0.05）；羅格列酮組血糖改善比阿卡波糖組明顯（P＜0.05）。

2.3 藥物副作用發生率比較

甘精胰島素組7例發生低血糖（血糖＜3.9 mmol·L－1），平均血糖（3.1±0.7）mmol·L－1；羅格列酮組5例發生低血糖，平均血糖（2.9±0.6）mmol·L－1；阿卡波糖組4例發生低血糖，平均血糖（2.9±0.9）mmol·L－1。3組患者低血糖嚴重程度無明顯差異（P＞0.05）。3組患者體質量增加、水腫、胃腸道反應比較見表3。

由表3可見，3組患者體質量增加、水腫、胃腸道反應有顯著差異（P＜0.05）。羅格列酮組體質量增加和水腫發生率比甘精胰島素組、阿卡波糖組均明顯（P＜0.05），阿卡波糖組胃腸道反應比甘精胰島素組、羅格列酮組均明顯（P＜0.05），而甘精胰島素組患者僅體質量增加比阿卡波糖組明顯（P＜0.05）。

2.4 藥物治療費用比較

表3 3組患者體質量增加、水腫、胃腸道反應比較Tab 3 Weight gain，edema and gastrointestinal reaction in 3 groups

試驗結束時，甘精胰島素組患者每日胰島素用量（24.5±16.5）IU，平均費用（21.2±14.3）元。羅格列酮組患者每日羅格列酮用量（7.1±1.7）mg，平均費用（21.5±5.2）元。阿卡波糖組患者每日阿卡波糖用量（225±75）mg，平均費用（19.5±6.5）元。3組患者治療增加費用無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

本試驗結果提示：（1）與加用口服降糖藥（羅格列酮、阿卡波糖）相比，補充甘精胰島素能更有效降低FPG，HbA1c達標率更高，低血糖發生率并無明顯增加，外周水腫、胃腸道反應等副作用發生率更少或者更輕微，經濟耗費也無明顯差異，僅體質量增加比阿卡波糖組明顯。（2）2種口服降糖藥比較，羅格列酮組降糖效力更強，胃腸道反應較少，但羅格列酮組體質量增加和水腫發生率比阿卡波糖組明顯增多。

甘精胰島素模擬人體生理狀態下胰腺持續分泌基礎胰島素，故低血糖等不良事件發生率降低[1，2]，每日注射1次胰島素并不降低患者生活質量[3]。口服降糖藥治療效果不佳時，應盡早聯合應用胰島素，不僅能更好地控制血糖，還可減少或者延遲糖尿病并發癥發生[4]，與聯合應用口服降糖藥和基礎胰島素控制血糖的觀點一致[5]。繼磺脲類藥物和二甲雙胍失效后，加用甘精胰島素是一種方便、有效的血糖控制達標方式，且副作用無明顯增加。對各種原因造成拒絕應用胰島素（如恐懼藥物注射等）的患者，補充羅格列酮降糖效力優于阿卡波糖，但是2種口服藥均存在不同程度的副作用。

糖尿病患者控制血糖的最終目標是防止或者延緩并發癥的發生、延長壽命、降低病死率等。本文對選擇不同種類藥物治療終點目標的改善缺乏統計，也缺少餐后血糖、血脂等的試驗數據，而且樣本量小、研究時間短，尚需更深入的臨床試驗來進一步評估第3種藥物的選擇。

[1]Elrishi MA，Jarvis J，Khunti K，et al.Insulin glargine and its role in glycaemic management of type 2 diabetes[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2008，4（8）：1 099.

[2]陳 岷，張伶俐，孫世明，等.糖尿病藥物治療新進展[J].中國藥房，2006，17（19）：1 508.

[3]Hagenmeyer EG，Sch?dlich PK，K?ster AD，et al.Quality of life and treatment satisfaction in patients being treated with long-acting insulin analogues[J].Dtsch Med Wochenschr，2009，134（12）：565.

[4]White RD.The treat-to-target A1c approach to control type 2 diabetes and prevent complications[J].Adv Ther，2007，24（3）：545.

[5]Kuritzky L.Addition of basal insulin to oral antidiabetic agents：a goal-directed approach to type 2 diabetes therapy[J].Med Gen Med，2006，8（4）：34.