吉西他濱治療非小細胞肺癌的時辰藥理學研究Δ

鐘 皎，趙文艷，吳福林（江蘇無錫市第二人民醫院，無錫市 214002）

時辰藥理學是研究藥理作用節律問題的一門邊緣學科，其依據生物學上的時間特性，研究藥物作用的規律。這門學科近年來逐漸受到人們的重視并廣泛開展了對藥理效應、藥動學和不良反應與時間周期性變化規律（生物節律）關系的研究，并獲得了快速發展。目前，國內、外對心血管藥物、非甾體抗炎藥、平喘藥等藥物的時辰藥理學已經有了深入研究，并找到了最佳給藥時間。吉西他濱作為新一代抗腫瘤藥[1～3]，目前應用相當廣泛，但是國、內外甚少有其關于時辰藥理學這方面的文獻報道。因此，本文旨在通過選擇不同時間給藥，觀察吉西他濱的血藥濃度、毒性以及藥物的療效，研究它們在不同時間內給藥后的晝夜節律變化，最終選擇臨床最佳給藥時間，獲得最佳療效。

1 儀器與材料

1.1 儀器

1100型高效液相色譜儀及其工作站（美國Agilent公司）；XW-80A旋渦混合器（上海醫科大學儀器廠）；TGL-16G臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；AB-256-S電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品與試劑

吉西他濱標準品（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號：070105，含量：98.6%）；內標去氧氟尿苷（浙江國邦藥業有限公司，批號：070427-1，含量：98.5%）；注射用吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號：060906、070404、071001、080503）；順鉑注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，批號：060803、070302、070801、080402）；空白血漿為無錫市第二人民醫院檢驗科提供；乙腈為色譜純（美國Merk公司）；其它試劑均為市售分析純；水為超純水。

2 方法

2.1 病例選擇

（1）患者需簽署知情同意書；（2）年齡18～75歲；（3）有組織學或細胞學證實的局部或系統的非小細胞支氣管癌（腺癌或未分類的非小細胞肺癌），細胞標本可以通過支氣管鏡刷檢或活檢獲得，若有可測量或可評價病灶，胸膜積液的細胞樣本也可以；（4）患者肺部應有X線或CT可測量或可評估病灶；（5）體力狀況ECOG評分0～2；（6）預計生存期＞12周；（7）血液學、肝腎功能正常。中性粒細胞計數＞1 500·mm－3，血小板＞100 000·mm－3，血紅蛋白＞8 g·mm－3，轉氨酶＜3倍正常值上限，膽紅素＜1.5倍正常值上限，肌酐＜1.5 mg·dL－1。

2.2 給藥時間

我院2006年～2008年病理或針吸細胞學確診不能手術的NSCLC患者60例，隨機分成3組，A組（n＝20）在8∶00給藥，B組（n＝20）在14∶00給藥，C組（n＝20）在20∶00給藥。吉西他濱1 g·m－2，ivgtt，第1、8天；順鉑75 mg·m－2，ivgtt，第1天，第21天重復。

2.3 血藥濃度測定

患者停止靜脈滴注吉西他濱后，于0.5、1.5、3 h各取靜脈血4 mL（肝素抗凝），血漿樣品經提取處理后用高效液相色譜法測定其血藥濃度。

2.4 療效及毒副反應評價

按世界衛生組織（WHO）實體瘤療效通用標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD），CR與PR合計為有效。毒副反應評價按WHO抗癌藥物毒性反應分級標準（0～Ⅳ級）進行評定[4]。

3組均在化療2周期后作首次療效評價，無腫瘤進展者繼續化療；以后每2周期評價療效1次；發現腫瘤進展，終止觀察。

2.5 統計學方法

數據采用SPSS11.0統計軟件進行分析處理，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果與分析

3.1 血藥濃度

給藥后3個時間點的濃度見表1。

表1 3組不同時間點給藥后的血藥濃度比較（±s）Tab 1 Serum concentrations of gemcitabine at 0.5 h，1.5 h and 3 h in 3 groups（±s）

表1 3組不同時間點給藥后的血藥濃度比較（±s）Tab 1 Serum concentrations of gemcitabine at 0.5 h，1.5 h and 3 h in 3 groups（±s）

濃度/ng·mL－1時間/h 0.5 1.5 3 A組1 242.58±103.11 139.47±36.98 28.63±5.25 B組1 398.25±214.54 172.67±55.73 32.78±4.89 C組925.63±154.64 146.73±39.21 19.45±5.66

從表1可以看出，B組整體的血藥濃度較A、C組偏高，但3個時間點組間差異無統計學意義（P＞0.05），即3個時間點給藥后的血藥濃度無時辰節律變化。

3.2 近期療效

有53例患者完成2周期以上化療，可評價療效。3組有效率差異無統計學意義（P＞0.05），具體見表2。

3.3 毒副反應

3組毒副反應發生情況見表3。

3組患者給藥后的血液系統、胃腸道、脫發毒性反應相對而言較為嚴重，肝腎功能、神經方面均無Ⅲ～Ⅳ級毒性反應發生。其中，與B組比較，A、C組毒性反應的嚴重程度明顯降低，重度反應發生較少，無一例Ⅳ級毒副反應發生，患者容易接受，耐受性良好。

4 討論

表2 3組有效率比較（n）Tab 2 Comparison of effective rate among 3 groups（n）

表3 3組毒副反應比較（n）Tab 3 Comparison of toxicity among 3 groups（n）

本試驗在不同時間點給予患者吉西他濱后，其血藥濃度、療效在組間的差異無統計學意義，說明吉西他濱在不同時間點給藥后血藥濃度和療效不存在時辰節律變化，但是14∶00給藥組總的和Ⅲ～Ⅳ級的毒副反應發生率明顯高于其他兩組，尤其是血液毒性、胃腸道毒性。文獻報道[5，6]，腫瘤細胞與正常細胞具有不同的生物鐘，癌細胞一般在上午生長較快，而正常細胞在下午生長較快。吉西他濱在抑制和殺傷腫瘤細胞的同時，也影響到正常細胞的快速分裂和生長，這可能是本試驗14∶00給藥后毒副反應大的原因之一。血藥濃度一般與毒副反應存在一定的正相關關系[7～9]。14∶00給藥組的血藥濃度較其他兩組偏高、這可能也是導致化療效果較差、毒副反應發生率高、患者不易耐受的又一原因。在8∶00和20∶00給藥組的患者都能較好地耐受化療的毒副發應，療效也較好，但是20∶00給藥不符合患者的給藥規律，影響患者的正常作息時間，因此8∶00給藥時間最佳。為了進一步確定最佳給藥時間點，有待擴大病例數作深入研究。

通過時辰節律變化選擇最佳給藥時間點，可使同等劑量的藥物，發揮最大治療作用的同時，毒副反應降至最低。

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