二次回歸正交法優化穿心蓮泡騰顆粒劑的制備工藝

鄭平，王欣欣，廉亞麗，王文忠

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

二次回歸正交法優化穿心蓮泡騰顆粒劑的制備工藝

鄭平，王欣欣，廉亞麗，王文忠

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

穿心蓮泡騰顆粒劑;二次回歸正交法;制備工藝

目的:優化穿心蓮泡騰顆粒劑的制備工藝。方法:采用二次回歸正交法，以溶化時間和pH值作為評價指標，對泡騰顆粒劑中檸檬酸與碳酸氫鈉的配比、聚乙二醇6000的用量、甜蜜素的用量進行優化。結果:穿心蓮泡騰顆粒劑的最佳制備工藝:檸檬酸與碳酸氫鈉配比為0.85∶1，聚乙二醇6000和甜蜜素的用量分別為5%和0.9%。結論:該制備工藝簡便、穩定、可靠、實用。

穿心蓮泡騰顆粒劑處方源于中國藥典(2005版)穿心蓮片。處方為穿心蓮單味藥。穿心蓮為爵床科一年生草本植物穿心蓮的干燥地上部分，具有清熱，解毒、涼血、消腫等功效。用于感冒發熱、咽喉腫痛、口舌生瘡、頓咳勞嗽、泄瀉痢疾、熱淋澀痛、癰腫瘡瘍、毒蛇咬傷等癥［1］。據報道穿心蓮具有抗菌、消炎、抗癌、治療心血管疾病等多種藥理活性，在動物體內吸收快、藥效長，生物利用度高，無明顯的毒副作用［2］。泡騰性顆粒劑是以適宜的有機酸與碳酸氫鈉反應釋放出二氧化碳，使顆粒劑快速溶解的一種新型顆粒制劑。該劑型具有藥物起效迅速、生物利用度高、與液體制劑相比，便于貯存、運輸、攜帶等特點［3］。本試驗采用二次回歸正交方法對穿心蓮泡騰顆粒劑的制備工藝進行了篩選。

1 儀器與試藥

1.1 儀器FA1004 Max100g型電子天平(上海精科天平有限公司)，KQ－2200型超聲清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，DZ－2BC型真空干燥箱(天津泰斯特儀器有限公司)，RE－52－05旋轉蒸發器(上海亞榮生化儀器廠)，ZDHW型調溫電熱套(北京中興偉業儀器有限公司)，PHB－2便攜式酸度計(杭州雷磁分析儀器廠)。

1.2 試藥檸檬酸(天津市德恩化學有限公司)，碳酸氫鈉(天津市佳興化工玻璃儀器工貿公司)，聚乙二醇6000、乳糖(天津市凱通化學試劑有限公司)，甜蜜素(方大添加劑(深圳)有限公司)，95%食用乙醇(天津市津酒集團)，穿心蓮(安國市昌達中藥材飲片有限公司)。

2 方法與結果

2.1 原料藥的制備稱取穿心蓮藥材，加8倍量95%乙醇浸泡60 min，超聲提取3次，每次30 min，合并提取液，回收乙醇，過濾，減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥(60℃)至干膏，研磨成細粉，得藥粉備用。

2.2 泡騰顆粒劑制備工藝的優化

2.2.1 二次回歸正交實驗設計以檸檬酸與碳酸氫鈉的配比、聚乙二醇6000及甜蜜素用量為考察因素(見表1)。以泡騰顆粒的溶化時間、pH值為評價指標，選用正交表L8(27)進行變換，進行二次回歸正交設計安排實驗。由于因素數m=3，二水平試驗的次數mc=2m=8，零水平試驗次數m0=6，根據星號臂長γ的計算公式得γ=1.525。故各因素的水平編碼及試驗方案見表2、3。

表1 制劑成型因素變化范圍

表2 因素水平的編碼表

2.2.2 實驗方法與結果按照二次回歸正交組合設計方案中的配比分別稱取聚乙二醇6 000和碳酸氫鈉適量，將聚乙二醇6 000熔融后，加入碳酸氫鈉，攪拌均勻，冷卻研磨，過80目篩。再將藥粉、檸檬酸、甜蜜素及乳糖分別研磨，過80目篩，按二次回歸正交組合設計方案中的比例準確稱量檸檬酸、聚乙二醇6 000包裹后的碳酸氫鈉、甜蜜素、乳糖和藥粉，混合均勻，用適量乙醇潤濕、制粒、干燥，整粒。按《藥典》規定檢查溶化時間和pH值等指標。結果見表3。

表3 三因素二次回歸正交組合設計、試驗方案及試驗結果

2.2.3 試驗結果的統計分析

(1)對溶化時間由SAS統計軟件計算得出規范變量z與試驗指標y之間的回歸關系式為:

對其進行回歸方程及偏回歸系數的顯著性檢驗(見表4)，其優化的回歸方程為:

表4 溶化時間回歸方程及偏回歸系數的顯著性檢驗方差分析表

表5 pH值回歸方程及偏回歸系數的顯著性檢驗方差分析表

2.2.4 最佳工藝的確定以溶化時間為評價指標時，解得x1=0.85，即檸檬酸與碳酸氫鈉配比為0.85∶1，x2、x3無顯著性，可在其范圍內任選水平;以pH值為評價指標時，解得x1=0.90，即檸檬酸與碳酸氫鈉配比為0.90∶1，x2、x3也無顯著性，可在其范圍內任選水平。綜合考慮，確定x1取0.85∶1，x2取5%，x3取0.9%。即穿心蓮泡騰顆粒劑的最佳制備工藝為檸檬酸與碳酸氫鈉配比為0.85∶1 (g∶g)，聚乙二醇6000用量為5%，甜蜜素用量為0.9%。

3 討論

穿心蓮泡騰顆粒劑為中藥制劑，其穿心蓮提取膏粉具有一定的吸濕性。為防止提取膏粉吸潮導致酸堿反應，影響泡騰顆粒劑的穩定性，采取了以下措施:(1)用聚乙二醇6 000包裹碳酸氫鈉，以減少酸堿的直接接觸［4］，增強泡騰顆粒劑的穩定性。(2)乳糖溶于水但在空氣中不易吸潮，適用于引濕性藥物［5］。用乳糖作稀釋劑，可降低泡騰顆粒劑的吸濕性。(3)制備制劑時選擇晴天干燥的氣候，在干燥通風的環境。

由二次回歸正交試驗結果的統計分析可知，是否采用聚乙二醇6 000包裹碳酸氫鈉對泡騰顆粒劑溶化時間無影響?？赡芘c制備出泡騰顆粒劑后馬上就進行了溶化時間的試驗的原因有關。如果將泡騰顆粒劑放置一定的時間后，再進行溶化時間的試驗，碳酸氫鈉是否被聚乙二醇6 000包裹以及聚乙二醇6000的不同用量可能會對泡騰顆粒劑的溶化時間有影響。此有待于進一步研究。

檸檬酸與碳酸氫鈉的理論質量比是0.76∶1。據文獻，酸的用量往往超過理論用量，以利于穩定及適口［3］。本研究得到的檸檬酸與碳酸氫鈉配比為0.85∶1，與文獻符合。

［1］中國藥典［S］.一部.2005.

［2］李榮，肖順漢.穿心蓮的藥理作用研究進展［J］.四川生理科學雜志，2008，30(3):131－133.

［3］朱盛山，藥物新劑型［M］.北京:化學工業出版社，2003:115.

［4］溫文清.中藥泡騰片的工藝研究［J］.中成藥，1992，11(5):6.

［5］田秀峰，邊寶林.中藥泡騰片及工藝研究進展［J］.中國中藥雜志，2004，29(7):624－626.

R944

A

1001－1528(2010)08－1346－03

2009－09－12

鄭平(1960－)，女，副教授，主要從事中藥及醫藥統計工作。Tel:(022)81720677