醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)之父
——維克多·奧蒙·麥庫斯克

郭曉強(qiáng)

講師,解放軍白求恩軍醫(yī)學(xué)院生化教研室,石家莊050081

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)之父
——維克多·奧蒙·麥庫斯克

郭曉強(qiáng)

講師,解放軍白求恩軍醫(yī)學(xué)院生化教研室,石家莊050081

麥庫斯克 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 人類孟德爾遺傳 人類基因組計(jì)劃

麥庫斯克

遺傳學(xué)是生命科學(xué)的一個(gè)重要分支學(xué)科,孟德爾和摩爾根的遺傳學(xué)定律奠定了經(jīng)典遺傳學(xué)的基礎(chǔ),1953年沃森和克里克DNA雙螺旋模型的提出使遺傳學(xué)研究開始深入到分子水平,而2003年4月人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project,HGP)的提前完成則標(biāo)志著遺傳學(xué)進(jìn)入到一個(gè)新的時(shí)代。遺傳學(xué)之所以能夠取得如此迅猛的發(fā)展,與多位科學(xué)大師的奠基性工作密不可分,其中剛?cè)ナ啦痪玫木S克多·奧蒙·麥庫斯克(Victor Almon Mc Kusick)就最早將遺傳學(xué)應(yīng)用于臨床并積極倡導(dǎo)HGP的實(shí)施,對遺傳學(xué)發(fā)揮了重要的推動(dòng)作用[1]。

從事醫(yī)學(xué)

1921年10月21日,麥庫斯克出生于美國緬因州中部的小鎮(zhèn)帕克曼(Parkman),僅比雙胞胎哥哥前緬因州高等法院院長文特森(Vincent L.Mc Kusick)晚幾分鐘。盡管麥庫斯克一生主要研究領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),但他也清晰知道基因無法決定一切(環(huán)境因素也發(fā)揮了重要作用),因?yàn)樾值芏撕髞韽氖碌穆殬I(yè)明顯不同。麥庫斯克的父親是當(dāng)?shù)匾凰咧械男ｉL,而母親是一家語法學(xué)校的老師,他們都非常注重子女的教育問題,同時(shí),在一個(gè)具有濃厚教師氛圍的家庭中成長為麥庫斯克將來從事教育事業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

麥庫斯克在家族的奶牛場中長大,他最初的理想是能夠進(jìn)入政府部門工作,此外父母還經(jīng)常去教堂,因此麥庫斯克還想將來成為一名牧師,然而一場意外卻使他選擇醫(yī)學(xué)作為了自己終生的職業(yè)。1937年夏天,15歲的麥庫斯克在腋窩處不幸感染了嚴(yán)重的鏈球菌,在當(dāng)時(shí)細(xì)菌感染還是一種非常嚴(yán)重的疾病,因此在緬因州當(dāng)?shù)貎杉裔t(yī)院花費(fèi)1周的時(shí)間也未能確定發(fā)病原因,不得不來到波士頓的馬薩諸塞總醫(yī)院進(jìn)行治療,在這里經(jīng)過診斷確定了病因。對麥庫斯克而言幸運(yùn)的是,幾年前歐洲剛好發(fā)現(xiàn)了一種新型有效的抗生素——磺胺,并且于1年前剛引入到美國,因此麥庫斯克得到了磺胺的及時(shí)治療,10周后康復(fù)出院。住院期間,麥庫斯克對醫(yī)生工作有了全面的理解,并且磺胺的神奇效果深深吸引了他。這次經(jīng)歷使麥庫斯克改變了自己的奮斗目標(biāo),他喜歡醫(yī)生所做的工作,并希望成為他們中的一員。

為了完成夙愿,1940年麥庫斯克考取了馬薩諸塞州東北部美德福德市(Medford)的塔夫斯大學(xué)(Tufts University),因?yàn)檫@所大學(xué)有一家醫(yī)學(xué)院,然而在這里麥庫斯克并沒有完成學(xué)業(yè),而是中途轉(zhuǎn)學(xué)。早在1939年,麥庫斯克就從《時(shí)代》雜志上了解到約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院,獲悉當(dāng)時(shí)美國4位最偉大的內(nèi)科醫(yī)生都畢業(yè)于該學(xué)校,麥庫斯克被該校所擁有的醫(yī)學(xué)優(yōu)勢所深深吸引,但當(dāng)時(shí)該校并沒有向高中招生,因此無法進(jìn)入該校,然而幸運(yùn)又一次降臨麥庫斯克。第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)使約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生源出現(xiàn)了嚴(yán)重短缺,1943年決定從其他醫(yī)學(xué)院補(bǔ)招一些學(xué)生進(jìn)入醫(yī)學(xué)速成班學(xué)習(xí)。麥庫斯克決定不錯(cuò)過這次機(jī)會(huì),因此于1943年2月22日在未完成學(xué)業(yè)的前提下離開塔夫斯大學(xué)來到馬里蘭州的巴爾的摩進(jìn)行學(xué)習(xí)。因此盡管麥庫斯克后來獲得了多個(gè)學(xué)校頒發(fā)的博士學(xué)位(包括21個(gè)榮譽(yù)學(xué)位),但他并沒有獲得學(xué)士學(xué)位。從1943年進(jìn)入約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院一直到逝世,麥庫斯克都沒有離開這里,度過了六十多年的學(xué)習(xí)和科研生涯,成為學(xué)校建立以來任期最長的員工。

1946年,麥庫斯克獲得約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,原打算畢業(yè)后回到家鄉(xiāng)做一名全科醫(yī)生,但卻最終留了下來。麥庫斯克進(jìn)入當(dāng)時(shí)著名的Osler內(nèi)科門診部實(shí)習(xí)一年,成為一名總住院醫(yī)師,跟隨著名內(nèi)科醫(yī)生哈維(A.McGehee Harvey)學(xué)習(xí)理論醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐,極大豐富了自己的醫(yī)學(xué)知識,并堅(jiān)定成為一名著名的臨床醫(yī)生,隨后的職業(yè)生涯說明了這個(gè)歷程。1948年到1950年,麥庫斯克成為巴爾的摩海軍醫(yī)院心血管科的執(zhí)行主任,同時(shí)完成了兩年的兵役。1950年起,麥庫斯克先后擔(dān)任Osler內(nèi)科門診部高級住院醫(yī)師和主任醫(yī)師,1973年到1985年期間擔(dān)任約翰霍普金斯醫(yī)院的內(nèi)科主任醫(yī)師。1954年,麥庫斯克還成為了約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)助理教授,兩年后就晉升為醫(yī)學(xué)副教授,1960年開始擔(dān)任醫(yī)學(xué)教授,直到逝世。

麥庫斯克最早是一位著名心臟病專家,專長在于心臟雜音的診斷和治療。麥庫斯克借助貝爾實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出的聲頻譜儀技術(shù)而改進(jìn)成功光譜心音描記儀(spectral phonocardiography),由于在分辨率上大大提高,同時(shí)內(nèi)科醫(yī)生可將聽診器的結(jié)果形象化,因此迅速替代了當(dāng)時(shí)評價(jià)心臟狀況的方法。麥庫斯克還于1958年出版了具有很大影響力的該領(lǐng)域教科書《健康和疾病中的心音》,從而確立了他在心臟病臨床方面的學(xué)術(shù)聲譽(yù)。然而,當(dāng)麥庫斯克在心臟病臨床方面取得成就時(shí),一種特殊心臟疾病的臨床治療卻改變了他的研究方向。

轉(zhuǎn)向醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

麥庫斯克在醫(yī)學(xué)史、系譜學(xué)和遺傳學(xué)等方面一直都充滿了極大興趣,并將其應(yīng)用于自己后來的醫(yī)學(xué)研究之中。麥庫斯克的第一篇論文是Broedel尺骨麻痹史,因?yàn)樗偸菆?jiān)信疾病歷史背景知識了解是醫(yī)學(xué)任何領(lǐng)域研究的基本組成之一,這也成為麥庫斯克從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要方法之一。

早在年輕時(shí),麥庫斯克就對遺傳學(xué)充滿了極大的興趣。由于麥庫斯克有一個(gè)與他同卵雙胞胎的哥哥,因此對這種現(xiàn)象非常著迷。麥庫斯克幼年在一家奶牛場長大,他的第一篇論文就是關(guān)于牛的毛色遺傳,盡管該論文沒有發(fā)表,但研究過程中培養(yǎng)出的興趣和能力為將來從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)做好了充足的準(zhǔn)備,而真正接觸醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)則開始于1947年底。在實(shí)習(xí)期快結(jié)束的一次出診時(shí),麥庫斯克被一個(gè)十幾歲的病人所吸引,這個(gè)年輕人在唇上和口腔內(nèi)都有黑色素斑點(diǎn),而在小腸上有長期的息肉,且多次手術(shù)都無法根除。第二年,麥庫斯克又發(fā)現(xiàn)了4例具有相似癥狀的病例,其中三個(gè)來自同一家庭,這初步意味著該病可能具有遺傳傾向。麥庫斯克了解到波士頓的醫(yī)生杰赫斯(Harold Jeghers)也鑒定了5個(gè)具有該綜合征的病例,兩位醫(yī)生取得聯(lián)系,將他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,在介紹該病特點(diǎn)的同時(shí),還強(qiáng)調(diào)該病發(fā)生具有家族遺傳性[2]。實(shí)際上,早在1921年荷蘭醫(yī)生Peutz就已經(jīng)對該疾病進(jìn)行了描述,因此后來該病被稱為Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)。麥庫斯克還對PJS的發(fā)病原因進(jìn)行了分析,開始他認(rèn)為單獨(dú)的癥狀對應(yīng)著相應(yīng)的基因突變,因此PJS的臨床表現(xiàn)是多個(gè)基因突變協(xié)同作用的結(jié)果,但他的指導(dǎo)老師格拉斯(Bentley Glass)則認(rèn)為這是一種基因多效性現(xiàn)象,PJS的多種表型乃單一基因突變造成,后來研究證明格拉斯的推斷完全正確,因此麥庫斯克將格拉斯看作自己醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的啟蒙老師。

然而,當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展非常滯后,可用的遺傳學(xué)分析工具非常有限,盡管一些模式生物如果蠅和玉米等方面已獲得遺傳連鎖圖,然而已知的人類染色體標(biāo)志位點(diǎn)極少,甚至人類單獨(dú)染色體觀察都較為困難,因此即使知道某種疾病具有遺傳性也無從研究其發(fā)生原因,因此麥庫斯克仍將心臟病作為自己的專業(yè)。然而在進(jìn)一步的臨床實(shí)踐中,麥庫斯克又遇到許多先天性心臟病,如瓣膜缺陷和動(dòng)脈發(fā)育異常,有時(shí)還伴隨其他臨床表現(xiàn),如骨骼和眼睛發(fā)育異常。麥庫斯克對這些疾病非常著迷,根據(jù)臨床分析和家族性調(diào)查表明該病也具有遺傳性,最終確定這是一種早在1896年由馬凡(Antoine Bernard Marfan)首先描述的疾病——馬凡氏綜合征(Marfan syndrome)。馬凡氏綜合征是一種結(jié)締組織先天性缺陷疾病,但對該病卻缺乏詳細(xì)的了解,也未引起科學(xué)界的廣泛注意。馬凡氏綜合征病人往往表現(xiàn)出多種臨床癥狀,常累及多個(gè)器官,因此其發(fā)生的遺傳原因就有兩種可能,或者多基因突變造成(一一對應(yīng))或者單基因突變引起(基因多效性)。麥庫斯克結(jié)合自己在PJS研究中的經(jīng)驗(yàn)提出正確理論,所有這些看似不相關(guān)的病癥是由于單一基因異常,最終破壞了結(jié)締組織所致(病人常由于大動(dòng)脈破裂而死亡)[3]。麥庫斯克將自己的發(fā)現(xiàn)用于馬凡氏綜合征的診斷和治療,使許多病人可生存到正常年齡。麥庫斯克的成功還為該病的深入研究奠定了基礎(chǔ),與馬凡氏綜合征相關(guān)的基因(fibrillin 1,FBN-1)最終于1991年被鑒定成功[4],這為疾病更好的治療提供了極大的便利。麥庫斯克對馬凡氏綜合征和其他多種相似綜合征進(jìn)行了深入研究,根據(jù)自己對病人的觀察及家族史的詢問,同時(shí)結(jié)合其他研究人員的臨床結(jié)果,對這些疾病進(jìn)行了全面、詳細(xì)的描述,同時(shí)還確立一種新的疾病分類學(xué)——結(jié)締組織的遺傳性疾病,1956年出版了他的第一本專著《遺傳性結(jié)締組織疾病》,至今已有超過200種的該類疾病被區(qū)分,從而使人們對該類疾病有了更深刻的理解和認(rèn)識,為致病機(jī)理研究和治療帶來了極大便利。麥庫斯克在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方面的努力及成功很快引起了自己的指導(dǎo)老師,當(dāng)時(shí)已是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長的哈維注意,他建議麥克庫斯克應(yīng)該考慮建立一個(gè)專一門診部,以將遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)結(jié)合。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的建立具有非常明顯的時(shí)代背景。20世紀(jì)50年代,遺傳學(xué)取得了巨大成就,三大遺傳定律已經(jīng)確定,并且在解釋許多生命現(xiàn)象方面得到了很大成功,但當(dāng)時(shí)的遺傳學(xué)仍以基礎(chǔ)研究為主,雖開始涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,但數(shù)量有限,且與臨床結(jié)合非常少見。到50年代末,遺傳學(xué)在疾病研究中的重要性逐漸得到體現(xiàn),隨著感染性疾病和營養(yǎng)性疾病治療技術(shù)的重大改進(jìn),遺傳性疾病的攻克顯得十分緊迫;原子彈爆炸引起的射線照射遺傳損傷吸引了許多人的注意力;染色體異常與臨床癥狀的聯(lián)系也取得巨大進(jìn)展,如21三體與Down綜合征。此外遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究也取得了巨大成就,1953年沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),確立了DNA作為遺傳信息載體的地位;1956年美籍華人蔣有興(Joe Hin Tjio)利用低滲處理技術(shù)確定人類染色體的正確數(shù)目是46條,而不是傳統(tǒng)的48條。這一系列進(jìn)展在極大推動(dòng)遺傳學(xué)發(fā)展的同時(shí)也促進(jìn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的繁榮,1956年,內(nèi)爾(James Van Gundia Neel)在密歇根大學(xué)的醫(yī)學(xué)院建立遺傳學(xué)系,這是第一次正式將遺傳學(xué)引入醫(yī)學(xué),1957年,麥庫斯克在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院建立醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系,此外還在醫(yī)院建立遺傳門診部,幾乎同時(shí)華盛頓大學(xué)的摩圖爾斯基(Arno Gunther Motulsky)也建立了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系,從而開創(chuàng)了一個(gè)新的學(xué)科,目前美國已擁有100多個(gè)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系,而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也正式成為醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支。

盡管麥庫斯克在研究馬凡氏綜合征及相關(guān)疾病方面取得了成功,然而當(dāng)他真正確定醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方向時(shí)卻遭到許多同事的反對,他們認(rèn)為離開已有很高學(xué)術(shù)聲譽(yù)的心血管病領(lǐng)域而轉(zhuǎn)向發(fā)病罕見且“微不足道”遺傳病研究無疑于學(xué)術(shù)自殺,然而麥庫斯克認(rèn)為自己并沒有完全離開心臟病研究,只不過從1957年起自己關(guān)注心臟病學(xué)在減少,而遺傳學(xué)方面的投入則增加[5]。后來的事實(shí)證明,麥庫斯克選擇非常正確,正是當(dāng)初的決定使他成為一個(gè)新領(lǐng)域的前驅(qū)和奠基人,在醫(yī)學(xué)發(fā)展史上占據(jù)了一席之地。隨著麥庫斯克將精力向醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的傾注,他更加關(guān)注疾病發(fā)生背后的遺傳因素,每次看到一個(gè)病人,都要詢問病人親屬的相關(guān)情況,并最終確定疾病和遺傳之間是否存在一定關(guān)聯(lián)。20世紀(jì)60年代開始,麥庫斯克的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究開始拓寬到臨床以外,進(jìn)入到特定人群中進(jìn)行。

1962年,麥庫斯克發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常獨(dú)特的人群——舊規(guī)阿米什人(Old Order Amish),他們住在一個(gè)相對封閉的環(huán)境中,麥庫斯克認(rèn)為這是尋找導(dǎo)致隱性疾病基因的理想場所。舊規(guī)阿米什人居住在離巴爾的摩不遠(yuǎn)的賓夕法尼亞州的鄉(xiāng)村,這為麥庫斯克研究帶來了極大的便利。麥庫斯克對舊規(guī)阿米什人的遺傳歷史和一些罕見疾病進(jìn)行了詳細(xì)的研究,從而發(fā)現(xiàn)了一些新型疾病,并對其發(fā)病原因有了一個(gè)初步理解。在舊規(guī)阿米什人群中,麥庫斯克發(fā)現(xiàn)了一種特殊侏儒癥較為常見,他證明這是由于遺傳因素導(dǎo)致的軟骨發(fā)育不全進(jìn)而引起的身體發(fā)育畸形,故將該疾病命名為Mc Kusick型干骺端軟骨發(fā)育異常。舊規(guī)阿米什人為了紀(jì)念麥庫斯克,授予他榮譽(yù)成員稱號。麥庫斯克還研究了其他多種遺傳性疾病,如Ehlers-Danlos綜合征、Esterly-Mc Kusick綜合征、Mc Kusick-Kaufman綜合征和Mc Kusick-Cross綜合征,全面闡述了這些疾病的臨床特征和遺傳特征,為致病基因的成功鑒定和準(zhǔn)確定位提供了可靠保證。

在麥庫斯克對舊規(guī)阿米什人進(jìn)行遺傳學(xué)研究時(shí),一些復(fù)雜的遺傳分析根本無法進(jìn)行,因此需要他和同事對特定的人群或家族進(jìn)行調(diào)查,有時(shí)則挨家挨戶詢問新生兒情況、祖父母曾經(jīng)狀況等。通過這些繁瑣的工作而積累了大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),最后從錯(cuò)綜復(fù)雜的數(shù)據(jù)中尋找遺傳規(guī)律。當(dāng)時(shí),麥庫斯克一些同事并不理解他的工作,將其醫(yī)學(xué)調(diào)查等同于郵票搜集,甚至懷疑這些工作是否為科學(xué)研究,然而正是麥庫斯克早期的辛勤工作為隨后醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

與經(jīng)典遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)不同的是,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)生的是靜悄悄的革命。經(jīng)典遺傳學(xué)以高等生物(豌豆、玉米和果蠅)為研究對象,出現(xiàn)了孟德爾、摩爾根等科學(xué)大師,分子遺傳學(xué)直接研究DNA,誕生了沃森、克里克等巨匠,而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)以人的疾病為研究目標(biāo),最終闡明其發(fā)生機(jī)理,因此難度可想而知。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究首先需要理解病人的臨床癥狀特性,即顯型性狀還是隱性性狀,隨后需區(qū)別是多基因引起的綜合效應(yīng)還是單基因多效性,然后再根據(jù)有限的數(shù)據(jù)資料將特定致病基因定位到特定染色體甚至特定區(qū)域,最后還需知道特定基因突變引發(fā)疾病的分子機(jī)制,只有如此才可找到疾病的診斷、預(yù)防甚至治療方案。因此難度可想而知,麥庫斯克的工作更顯意義重大,目前仍有多種遺傳性疾病尚未確定致病基因和發(fā)病機(jī)理。

隨著麥庫斯克對遺傳學(xué)興趣的日益增長必然使他開始探索使用實(shí)驗(yàn)科學(xué)家喜愛的人類代替品——小鼠作用研究模型可彌補(bǔ)一些臨床無法開展研究的難題,他開始與緬因州東南部巴港(Bar Harbor)的杰克遜實(shí)驗(yàn)室(Jackson Lab)研究人員進(jìn)行溝通,而這家實(shí)驗(yàn)室是國際最著名的小鼠遺傳學(xué)研究中心。因?yàn)樾∈蠛腿祟愒诎l(fā)育和生理學(xué)方面具有許多的相似性,也由于小鼠遺傳學(xué)的巨大優(yōu)勢,麥庫斯克是早期人類遺傳學(xué)家中意識到小鼠作為理解人類疾病的理想模型之一,并且先驅(qū)性的將兩個(gè)領(lǐng)域研究者聯(lián)合起來。

麥庫斯克在工作中還意識到當(dāng)時(shí)大部分臨床醫(yī)生的遺傳學(xué)知識都非常欠缺,因此進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)顯得尤其必要。1959年,麥庫斯克請求美國國家小兒麻痹基金會(huì)(March of Dimes)來資助一個(gè)在杰克遜實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的兩周醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)夏天課程。1960年,麥庫斯克與富勒(John Fuller)及多名遺傳學(xué)家在杰克遜實(shí)驗(yàn)室共同創(chuàng)立了擁有極高聲譽(yù)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物遺傳學(xué)短期培訓(xùn),從此一直持續(xù)至盡,幾十年從未間斷,目前已被作為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)教育的關(guān)鍵性計(jì)劃,該短期課程幫助培訓(xùn)了幾千名內(nèi)科醫(yī)生、護(hù)士、遺傳學(xué)顧問和其他健康教育方面的工作者。

人類孟德爾遺傳學(xué)的編撰

進(jìn)入20世紀(jì)60年代,科學(xué)家已開始對疾病相關(guān)基因進(jìn)行染色體定位,如血友病和色盲發(fā)生相關(guān)基因,但所有這些定位的基因都位于X染色體上,可利用性連鎖分析方法獲得。麥庫斯克也開始探索基因的染色體定位,他證明6-磷酸葡萄糖脫氫酶基因與色盲基因之間密切相關(guān),尤為重要的是1968年,他的研究小組將人的Duffy病血液基團(tuán)基因定位于第1條染色體[6],成為人類第一個(gè)被定位的常染色體基因。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)計(jì)劃確立后不久,麥庫斯克和同事就開始對許多臨床遺傳性疾病進(jìn)行全面描述和分析,并在1958年到1963年間將自己的研究結(jié)果發(fā)表于《慢性病雜志》上,此外還編撰了人類X染色體攜帶的遺傳標(biāo)記目錄。麥庫斯克開始研究舊規(guī)阿米什人的遺傳學(xué)后,發(fā)現(xiàn)了許多新孟德爾遺傳性疾病,他和同事決定用已知的孟德爾表型(包括先天的機(jī)體和生理性狀,如紊亂和畸形等)來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的疾病描述,隨著新的信息增加,內(nèi)科醫(yī)生可不斷獲取罕見的遺傳性疾病相關(guān)信息。

隨著大量遺傳性疾病被描述,同時(shí)部分疾病的致病基因也被正確定位,麥庫斯克敏銳意識到有必要對這些信息進(jìn)行歸納和總結(jié),以利于研究人員的檢索和查閱。從1960年開始,麥庫斯克就著手進(jìn)行相關(guān)信息的收集工作,到1966年終于成功出版了《人類孟德爾遺傳》(Mendelian Inheritance in Man)一書,第一版共收錄當(dāng)時(shí)所有已知或懷疑與人類臨床癥狀(包括出生缺陷和遺傳性疾病)相關(guān)的1 800多個(gè)基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展和遺傳性疾病理解的深入使《人類孟德爾遺傳》不斷再版,到1998年已到第十二版(最后一個(gè)紙質(zhì)版),此時(shí)收錄基因達(dá)到12 000多個(gè),由于數(shù)量過于眾多,因此該版被分為三卷,分別為常染色體顯性、常染色體隱性和X連鎖性狀。《人類孟德爾遺傳》已成為人類遺傳學(xué)的一本權(quán)威著作,被看作全世界醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家的圣經(jīng)。

然而隨著新目錄的不斷加入,《人類孟德爾遺傳》變得越來越厚,查閱起來也變得非常繁瑣,此外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展也使更新周期越來越短,如何將新的信息及時(shí)更新成為需要解決的問題之一,因此將《人類孟德爾遺傳》改為網(wǎng)絡(luò)版變得越來越必要。麥庫斯克比大多數(shù)人更早意識到計(jì)算機(jī)在科學(xué)研究中的重要性,早在1964年,他就將《人類孟德爾遺傳》的所有目錄維持于磁帶上,1980年,他的助手又將這些目錄利用word處理系統(tǒng)輸入到第一代臺式計(jì)算機(jī)。隨著互聯(lián)網(wǎng)的出現(xiàn),1987年終于出現(xiàn)了《人類孟德爾遺傳》的網(wǎng)絡(luò)版本[7],該版本與美國國家醫(yī)學(xué)圖書館擁有的國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)相連,1995年擁有Entrez數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),其中的信息可及時(shí)更新,到麥庫斯克逝世時(shí)已收錄18,847個(gè)條目,且對公眾免費(fèi)開放,成為全世界臨床醫(yī)生、科研人員及病人獲取有關(guān)基因和疾病關(guān)聯(lián)的最主要來源。

20世紀(jì)50年代,麥庫斯克還對果蠅的遺傳作圖表現(xiàn)出極大的興趣,開始縝密思考是否也可進(jìn)行人類基因的定位,因此在研究遺傳疾病過程中,往往將其與特定染色體相關(guān)聯(lián)。進(jìn)入60年代后多個(gè)人類疾病相關(guān)基因被定位,此時(shí)他開始考慮是否可完成基因測序工作。1969年,在海牙召開的一次學(xué)術(shù)會(huì)議上,麥庫斯克做了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)最新重要進(jìn)展的報(bào)告,同時(shí)還提出一個(gè)大膽提議——將人類所有基因進(jìn)行作圖以更好的理解遺傳缺陷或紊亂疾病的發(fā)生機(jī)制[8]。但參會(huì)的研究人員對麥庫斯克的提議反應(yīng)非常平淡,其實(shí)當(dāng)時(shí)麥庫斯克的許多同事也都嘲笑這種觀點(diǎn),他們都認(rèn)為人類基因組太復(fù)雜,而當(dāng)時(shí)簡單的核酸測序還是一項(xiàng)極為困難的事情,實(shí)際上直到20世紀(jì)70年代末隨著桑格測序技術(shù)的發(fā)明才可能最終實(shí)現(xiàn)麥庫斯克的偉大構(gòu)想。麥庫斯克也承認(rèn)之所以提這個(gè)建議其部分原因是受到剛剛成功的第一次人類月球著陸后所激發(fā)的一種想法。

然而,麥庫斯克并沒有放棄自己的理想,他積極推動(dòng)人類基因定位工作的研究,在美國小兒麻痹基金會(huì)和國立衛(wèi)生研究院的資助下,麥庫斯克著手幫助組建了一系列定期的國際人類基因定位研討會(huì),1973年還幫助組建了第一個(gè)人類基因定位工作室,這些最終成為人類基因組計(jì)劃的前身。1988年,人類基因組組織(Human Genome Organization,HU GO)成立,全面啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project,HGP)。麥庫斯克先后擔(dān)任美國科學(xué)院人類基因組定位與測序委員會(huì)成員(1986—1988年)、HU GO首任主席(1988—1990年)和美國科學(xué)院法醫(yī)學(xué)DNA技術(shù)委員會(huì)主席,為早期HGP的實(shí)施做出了巨大貢獻(xiàn)。2003年,人類基因組計(jì)劃的完成實(shí)現(xiàn)了麥庫斯克34年前的大膽構(gòu)想,今天人類及其他物種的全基因組測序已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)手段。

由于在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和人類基因組計(jì)劃研究方面的經(jīng)驗(yàn),麥庫斯克還預(yù)測了基因組基礎(chǔ)上的醫(yī)學(xué)治療美好遠(yuǎn)景。在2001年的一篇報(bào)道中,麥庫斯克認(rèn)為隨著臨床診斷變得越來越特異和精確,治療也將更加特異和安全,個(gè)體基因組構(gòu)成的全面理解將使藥物治療擺脫多人一藥的傳統(tǒng)模式,臨床醫(yī)生可根據(jù)特定患者的臨床表現(xiàn)而選擇個(gè)性化藥物治療,這將獲得更加理想的治療效果。

巨大成就和重大評價(jià)

麥庫斯克一生的學(xué)術(shù)生涯都在約翰霍普金斯大學(xué)度過,1960年成為終身教授,1973年起成為William Osler講座教授和醫(yī)學(xué)院的院長(1973—1985年),1985年起擔(dān)任醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授,此外還曾擔(dān)任公共健康學(xué)院流行病學(xué)教授和藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院的生物學(xué)教授,為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)貢獻(xiàn)了一生。麥庫斯克非常高產(chǎn),一生出版了500多篇醫(yī)學(xué)論文和7本專著(不包括《人類孟德爾遺傳》)。麥庫斯克還為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展培養(yǎng)了大量的后備人才,如幾千名臨床遺傳學(xué)家和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究人才。麥庫斯克在人類遺傳性疾病研究過程中所積累的經(jīng)驗(yàn)和成就又開創(chuàng)了一個(gè)疾病研究的全新模式,至今有幾千種遺傳性疾病被發(fā)現(xiàn),在理解發(fā)病機(jī)制的同時(shí)為診斷和治療提供了新的希望,OMIM也成為生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)研究的重要參考資料。麥庫斯克對HGP的順利實(shí)施發(fā)揮了極大的推動(dòng)作用,他自己還是《基因組》(Genomics)的開創(chuàng)者之一,同時(shí)還擔(dān)任主編15年(1987—2002),此外還是《醫(yī)學(xué)》雜志主編。20世紀(jì)下半葉,生命科學(xué)取得了迅猛發(fā)展,而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也取得了巨大的成就,多位科學(xué)家都做出了巨大貢獻(xiàn),而麥庫斯克無疑是其中最突出一位。可以這樣認(rèn)為,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)從麥克庫克開始,在20世紀(jì)下半葉取得了巨大成就,并且在21世紀(jì)仍是生命科學(xué)最熱門的研究領(lǐng)域之一,麥克庫克的先驅(qū)性和奠基性的工作為美國乃至世界醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展發(fā)揮了巨大的推動(dòng)作用,從而被醫(yī)學(xué)界稱為“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)之父”[9]。

麥庫斯克的巨大科學(xué)成就也為他帶來了巨大榮譽(yù)。麥庫斯克曾獲得幾十項(xiàng)國際大獎(jiǎng),著名的如加拿大Gaidner國際獎(jiǎng)(1977年)、孟德爾獎(jiǎng)(1995年)、拉斯克醫(yī)學(xué)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)(1997年)、美國國家科學(xué)獎(jiǎng)?wù)?2001年)和日本醫(yī)學(xué)基因組學(xué)和遺傳學(xué)獎(jiǎng)(2008年,唯一獲獎(jiǎng)?wù)?。麥庫斯克還當(dāng)選為美國科學(xué)院院士(1973年)、美國藝術(shù)和科學(xué)院院士(1988年)、美國哲學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員(1975年)和俄羅斯醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士(1993年)等。為了紀(jì)念麥庫斯克,1999年約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院以他和一位剛?cè)ナ赖闹茖W(xué)家諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者內(nèi)薩斯(Daniel Nathans)命名遺傳醫(yī)學(xué)研究所——Mc Kusick-Nathans Institute of Genetic Medicine。

2008年7月22日,麥庫斯克由于癌癥并發(fā)癥而在家中去世,享年86歲。世界各地的科學(xué)家都為失去一位偉大的科學(xué)大師而表達(dá)了深切懷念之情,多家著名雜志和報(bào)刊都刊發(fā)了訃告,對麥庫斯克給予了極高的評價(jià)[9-14]。美國人類遺傳學(xué)會(huì)執(zhí)行副主席伯格曼(Joann Boughman)認(rèn)為麥庫斯克是一個(gè)文雅和具有同情心的人,同時(shí)還是一位杰出并富有洞察力的科學(xué)大師,麥庫斯克的遺產(chǎn)不僅僅在于遺傳學(xué)領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn),而且也在他與學(xué)生和受訓(xùn)者共同研究和探索過程中所展現(xiàn)的完美性格和偉大智慧。歐洲遺傳學(xué)基金會(huì)主席羅米歐(Giovani Romeo)則認(rèn)為,全世界的科學(xué)家都同意麥庫斯克是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的一流科學(xué)家,但他一生的另一個(gè)重要貢獻(xiàn)是教學(xué),麥庫斯克非常耐心和鼓勵(lì)性的語言使他的學(xué)生們可獨(dú)立完成自己自由的科研。曾經(jīng)與麥庫斯克在約翰霍普金斯大學(xué)一起工作的美國人類遺傳學(xué)會(huì)主席查卡拉瓦替(Aravinda Chakravarti)的評論為,對所有的從業(yè)者(無論是臨床醫(yī)生還是科學(xué)家)而言,麥庫斯克是一位遺傳學(xué)的英雄,他留下了一份巨大遺產(chǎn),利用遺傳學(xué)而改變了醫(yī)學(xué)的面貌,盡管麥庫斯克只是該領(lǐng)域早期的一位參與者,但我們在該領(lǐng)域的努力也才真正開始,麥庫斯克將遺傳學(xué)引入到醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)是開創(chuàng)性的、卓越的和永恒的。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長米勒(Edward Miller)認(rèn)為,麥庫斯克是霍普金斯大學(xué)的一個(gè)傳奇,他擁有多重身份,一位醫(yī)生、一位科學(xué)家、一位醫(yī)學(xué)歷史學(xué)家、一位教師,他的奠基性工作和在改善人類知識與健康方面的獻(xiàn)身精神值得整個(gè)國家的尊重。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)系主任和醫(yī)學(xué)講座教授維斯費(fèi)爾德(Myron Weisfeldt)則評價(jià)為,麥庫斯克早期的創(chuàng)造性發(fā)明極大改進(jìn)了心血管醫(yī)學(xué),隨后大量遺傳性疾病的發(fā)現(xiàn)及全面闡述為將來這些疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)和部分疾病的治療提供了重要幫助。如果麥庫斯克對遺傳學(xué)在人類疾病發(fā)生中的重要性沒有全面理解和認(rèn)識,他是不可能構(gòu)思出人類基因組計(jì)劃并在隨后積極倡導(dǎo)的。

顯然,麥庫斯克對醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)十分巨大,影響了該領(lǐng)域的幾乎每一個(gè)學(xué)科,是生命科學(xué)領(lǐng)域的又一位大師級的人物,因此撰寫此文以表懷念。

(2009年6月26日收到)

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(責(zé)任編輯:溫文)

The Father of Medical Genetics:Victor Almon Mc Kusick

GUO Xiao-qiang
Lecture,Department of Biochemistry,Bethune Military MedicalCollege,Shijiazhuang 050081,China

Mc Kusick,medical genetics,Mendelian Inheritance in Man,Human Genome Project