CT引導(dǎo)下冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌

張文兵 王宗華 謝鴻壽 李曉乾 張慶和

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治療不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的主要方法之一,但目前其療效仍不盡如人意。近年來(lái),介入性熱化療作為一種綜合治療方法逐漸應(yīng)用于臨床,并取得令人滿意的效果。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外被廣泛應(yīng)用,已有研究表明,TACE能明顯提高射頻消融治療肝癌的療效[1],冷循環(huán)射頻系統(tǒng)的出現(xiàn)也有效地?cái)U(kuò)大了射頻組織毀損范圍。2005年 8月以來(lái),安徽淮南市淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院腫瘤科應(yīng)用冷循環(huán)射頻消融術(shù)聯(lián)合肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療不宜手術(shù)切除的肝癌患者,近期療效比較滿意,現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年 8月以來(lái),對(duì)我院就診的原發(fā)性肝癌患者按就診單雙日分為冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈熱化療栓塞組(聯(lián)合治療組,A組)和單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組(單純組,B組)。在入組過程中,我們剔除了依從性差、因非治療因素而未能完成整個(gè)治療療程的 10名患者。入組的 65例原發(fā)性肝癌患者,均依據(jù)可靠的肝癌標(biāo)志物及影像學(xué)資料或肝穿刺病理檢查確診,臨床診斷均符合 2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。65例患者均無(wú)外科肝臟手術(shù)史,入組前均未進(jìn)行過全身化療及放療。腫瘤分布于右肝者 45例,左肝者 5例,左右肝均有者 15例。TNM分期Ⅲa期 39例,Ⅳa期 21例,合并門靜脈分支癌栓者 6例。聯(lián)合治療組 31例,單純組 34例,兩組治療前的詳細(xì)資料見表 1。聯(lián)合治療組和單純組均每 1～1.5個(gè)月行肝動(dòng)脈熱化療栓塞 1次,連續(xù)重復(fù)治療 3次為 1療程,65例患者均進(jìn)行了 1個(gè)完整療程的治療。聯(lián)合治療組在肝動(dòng)脈熱灌注栓塞化療治療結(jié)束后 2周接受冷循環(huán)射頻治療,其中行 1次射頻消融者 16例,2次射頻消融者 15例。在治療觀察期 65例患者均未行全身化療或靶向治療及放療。

表1 兩組患者臨床資料

1.2 治療方法 ①肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療:利用Selding法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺將導(dǎo)管送至肝動(dòng)脈,超選至腫瘤主要供血?jiǎng)用},然后經(jīng)珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的 HGC-3000腫瘤介入熱療機(jī)緩慢注入碘油化療乳劑。乳劑配制方案為:5-Fu(氟尿嘧啶)0.75g,MMC 20 mg,THP(吡喃阿霉素)40 mg,以 40%碘化油 20mL攪拌均勻后緩慢注入,溫度(50±3)℃,填塞腫瘤血管,甚至完全栓塞。②冷循環(huán)射頻消融治療:聯(lián)合治療組在肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療后2周行冷循環(huán)射頻消融治療。采用珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HGCF-3000冷循環(huán)射頻消融治療機(jī)(工作頻率 460 kHz,針溫設(shè)置 45℃ ～90℃,時(shí)間調(diào)節(jié)范圍 0～20 min),根據(jù)腫瘤大小和治療途徑,選用不同針尖裸露長(zhǎng)度的冷極射頻針。術(shù)前半小時(shí)常規(guī)予鎮(zhèn)靜劑地西泮 10 mg及鹽酸嗎啡針 10 mg肌肉注射鎮(zhèn)靜、止痛。治療時(shí)根據(jù)CT片所示病變部位及治療方便和安全的需要綜合分析確定穿刺點(diǎn)及穿刺方向。常規(guī)局部穿刺點(diǎn)及肝包膜下給予 2%利多卡因 5～10 mL局部麻醉。在 CT引導(dǎo)下將冷循環(huán)電極針插入瘤內(nèi),依次啟動(dòng)冷循環(huán)泵和射頻發(fā)生器,消融治療過程中注意監(jiān)測(cè)組織溫度或阻抗。消融治療時(shí)間取決于瘤體大小,一般病灶范圍越大治療時(shí)間應(yīng)越長(zhǎng),并根據(jù)病灶大小、形態(tài)行多點(diǎn)疊加治療。治療范圍應(yīng)超出瘤體邊緣至少 1 cm以上。每個(gè)位點(diǎn)的消融時(shí)間 10～15 min,對(duì)于病變范圍較大者,在治療過程中應(yīng)更換消融電極點(diǎn)多次治療,并使消融范圍超過病變區(qū)延伸至正常組織 0.5～1cm,保證病灶被完全包括在消融電極作用范圍內(nèi)以達(dá)到腫瘤組織充分壞死。治療完成后先關(guān)閉冷循環(huán)泵,使針尖溫度達(dá)到 60℃以上,持續(xù)數(shù)秒鐘后再拔出電極針。術(shù)后處理:患者臥床休息 4～6 h,術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染,止血治療及制酸劑處理 1～3 d等。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①射頻消融術(shù)前后 3d查肝功能并進(jìn)行比較。②完成一個(gè)療程后 1個(gè)月行CT(平掃 +增強(qiáng))和 DSA隨訪 1次,并行 AFP及生化常規(guī)檢查。③療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]:根據(jù)CT平掃和增強(qiáng)檢查,以病變范圍是否縮小或病變是否有強(qiáng)化及其強(qiáng)化范圍的大小來(lái)作為療效評(píng)判的標(biāo)準(zhǔn)。如病變區(qū)無(wú)強(qiáng)化,且DSA造影無(wú)腫瘤染色,則為完全壞死;如發(fā)現(xiàn)病變部位仍有強(qiáng)化,在排除異常灌注和腫瘤治療后的周圍炎癥反應(yīng)后,根據(jù)強(qiáng)化范圍確定:腫瘤壞死范圍在 90%～99%之間為不完全壞死,壞死范圍在 50%～89%之間為部分壞死。腫瘤復(fù)發(fā):指完成 1個(gè)療程后,于3～6個(gè)月內(nèi)原病灶增大或出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用 SPSS 10.0軟件,計(jì)數(shù)資料以 R×C表行 χ2檢驗(yàn),Log-Rank法計(jì)算 1年生存率。

2 結(jié) 果

2.1 冷循環(huán)射頻消融術(shù)前后肝功能和腫瘤標(biāo)志物變化情況

射頻消融前后患者肝功能變化情況見表 2。肝功能指標(biāo)中除術(shù)后ALT水平較前明顯升高外(P<0.05),其他各指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各 P>0.05)。術(shù)后隨訪中,AFP升高的 21例原發(fā)性肝癌中術(shù)后 16例(占 76.2%)降至正常范圍內(nèi),4例占(19.0%)較術(shù)前下降,1例(占 4.8%)較術(shù)前升高。

2.2 單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組與聯(lián)合治療組在腫瘤壞死程度方面比較 兩組均在 1個(gè)療程治療結(jié)束后 1個(gè)月行 DSA和CT隨訪。根據(jù)病變的強(qiáng)化程度,來(lái)判斷腫瘤的壞死程度。隨訪結(jié)果見表 3。

表2 肝癌患者行射頻消融治療前后肝功能情況比較 ±s)

表2 肝癌患者行射頻消融治療前后肝功能情況比較 ±s)

注:治療后與治療前比較:＊P<0.05。

n ALT(μ/L) AST(μ/L)ALB(g/L)TBL(mol/L)治療前 31 47.72±27.11 57.37±46.02 37.60±2.82 18.79±5.42治療后 31 121.59±49.05＊ 64.89±37.43 35.23±2.55 19.77±5.09

表3 兩組腫瘤壞死率情況的比較 [n(%)]

從表 3可以看出,單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組(B組)的完全壞死率為 17.6(6/34),而聯(lián)合治療組(A組)的完全壞死率為 48.4%(15/31),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 χ2檢驗(yàn),P=0.007,兩組間比較差異有非常顯著意義。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較 單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組在 1個(gè)療程治療結(jié)束后 3～6個(gè)月的 CT復(fù)查中,發(fā)現(xiàn) 13例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率 38.2%(13/31);而聯(lián)合治療組僅 3例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率9.7%(3/31),對(duì)兩組復(fù)發(fā)率行 χ2檢驗(yàn)(χ2=7.48,P=0.004),兩者間差異有非常顯著差異。

2.4 兩組生存率的比較 單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組治療的 1年的生存率為 47.1%(16/34),而聯(lián)合治療組的 1年生存率為80.6%(25/31),對(duì)二組的生存率行 Log-Rank檢驗(yàn),P=0.009,兩組間差異有非常顯著意義。使用 Kaplan-Meier進(jìn)行無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)分析,聯(lián)合治療組為 4.17個(gè)月,單純肝動(dòng)脈熱化療栓塞組為 2.57個(gè)月,P=0.006,有顯著意義。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥 本組患者無(wú)手術(shù)死亡。65例患者中共有52例出現(xiàn)肝動(dòng)脈熱化療栓塞術(shù)后綜合征,經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。冷循環(huán)射頻消融術(shù)術(shù)中并發(fā)癥主要是疼痛和惡心。術(shù)中 11例出現(xiàn)腹痛,疼痛頻率與射頻輸出功率正相關(guān)。疼痛劇烈者則暫停射頻治療,并立即予鹽酸咖啡 10 mg肌注止痛后完成治療。術(shù)后 16例出現(xiàn)發(fā)熱,明確是否為無(wú)菌性炎癥吸收熱或感染,并結(jié)合血象檢查以予抗菌治療或消炎痛治療。冷循環(huán)射頻消融術(shù)后 61.8%(21/34)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,保肝治療10～15d后漸恢復(fù)正常或降至術(shù)前水平。

3 討 論

不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌的預(yù)后很差,自然中位生存期為 3～6個(gè)月,而TACE治療已公認(rèn)為不能手術(shù)的中晚期肝癌治療的首選方法[3]。但單純 TACE治療原發(fā)性肝癌病灶的完全壞死率較低,其原因可能與側(cè)支循環(huán)、多支動(dòng)脈供血及栓塞不完全有關(guān)[4]。另外,部分腫瘤血供不豐富,致使病灶內(nèi)碘油與化療藥物的混合乳化物沉積不理想,影響了腫瘤的完全壞死。對(duì)存活 1年以上的中晚期肝癌患者,介入療效會(huì)逐漸降低,最終難免復(fù)發(fā)。究其原因:①多藥耐藥基因的表達(dá)和 P53功能的異常,使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥產(chǎn)生耐藥性;②局部缺氧等因素引起的腫瘤新生血管大量形成[5]。而熱對(duì)上述兩種因素均有逆轉(zhuǎn)作用。高建華等[6]報(bào)道以 5-Fu、卡鉑、MMC等與碘油混合后加熱到 55℃～65℃,然后經(jīng)動(dòng)脈超選擇熱化療栓塞治療肝癌,治療過程中熱感、疼痛、全身出汗等不良反應(yīng)與對(duì)照組(常溫化療栓組塞組)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。張家興等[7]也報(bào)道介入性熱化療治療肝癌療效確切,且安全,微創(chuàng)。射頻消融治療腫瘤的原理是高頻電流能使組織離子隨電流變化的方向產(chǎn)生振動(dòng),從而使電極周圍組織離子相互摩擦產(chǎn)生熱量。在局部溫度達(dá)到 70℃時(shí),腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死。消融電極在腫瘤組織中位點(diǎn)的溫度,可調(diào)控升高到 80℃～90℃,保證相應(yīng)消融的腫瘤組織完全壞死[8]。

相比于 TACE的效果,RFA具有局部毀損腫瘤速度快、徹底消融的特點(diǎn)。對(duì)于小肝癌(≤3 cm)的治療,國(guó)外報(bào)道單項(xiàng)RFA優(yōu)于 TACE及局部酒精注射療法[9],但對(duì)于直徑>3.5 cm的肝癌,常需多針穿刺射頻才能完全消融治療。Chen等[10]曾用數(shù)學(xué)模型做出了形象的解釋,對(duì)于直徑 5 cm的腫瘤,用每針消融 5cm的射頻針,需要 12針次消融才能根治性毀損腫瘤(確保 1cm的消融邊緣)。從技術(shù)上來(lái)講,一般臨床實(shí)際穿刺射頻的次數(shù)均不夠充分,而對(duì)于直徑 >5 cm的腫瘤基本上不能達(dá)到根治的效果。這與大腫瘤難以徹底損毀和早期肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。

TACE除直接引起腫瘤壞死外,還可有效減少腫瘤組織的血流灌注,其與射頻有序聯(lián)合應(yīng)用后,將有可能進(jìn)一步提高射頻毀損的治療效果,射頻消融也將最大程度地殺滅碘油沉積區(qū)及病灶周圍殘存的腫瘤組織,兩者相互彌補(bǔ),使較大肝癌的完全壞死率明顯提高。吳沛宏等[1]報(bào)告TACE聯(lián)合射頻治療肝癌效果明顯優(yōu)于單純栓塞化療。本組患者經(jīng)肝動(dòng)脈熱化療栓塞聯(lián)合冷循環(huán)射頻治療后,48.4%的病灶完全壞死,29.0%的病灶不完全壞死,術(shù)后患者的 1年生存率為 80.6%,與文獻(xiàn)報(bào)道的冷循環(huán)射頻治療較大肝癌結(jié)果比較,療效有明顯提高[12]。但與吳沛宏等[1]報(bào)道的冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合 TACE治療中晚期肝癌腫瘤完全壞死率 92.86%、1年生存率 97.62%的結(jié)果有一定差距,考慮與本組腫瘤病灶較大(平均 7.5±1.8)cm,腫瘤多發(fā),臨床分期較晚(多為ⅢA、ⅣA期)有關(guān)。

冷循環(huán)射頻治療過程中,冷卻的純凈水通過專用動(dòng)力泵在中空針內(nèi)循環(huán),防止由于溫度過高使電極周圍組織炭化而增加阻抗,從而有效提高射頻能量的釋放,增強(qiáng)熱傳導(dǎo)以及凝固壞死作用。直徑 <3 cm的病灶,一般選用尖端裸露 25～30 mm的單個(gè)電極針,對(duì)直徑>3 cm的病灶,單電極組織毀損范圍不夠,需多針多點(diǎn)消融或選集束電極針。由于肋間隙狹小難以穿刺集束針,故經(jīng)皮射頻消融時(shí)常選單電極多點(diǎn)消融。如需多針穿刺,最好在術(shù)前設(shè)計(jì)好每針的相互重疊,避免毀損區(qū)腫瘤組織遺漏。射頻消融治療的常見并發(fā)癥為術(shù)中疼痛、術(shù)后發(fā)熱、肝功能損害、膽管損傷等。本組研究中射頻消融治療除ALT明顯升高外,其他各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化,但仍應(yīng)考慮在肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療后肝功能基本恢復(fù)后再考慮射頻治療,并在射頻治療后積極保肝治療,防止肝功能衰竭。

本研究結(jié)果顯示,CT引導(dǎo)下冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈熱化療栓塞治療不宜手術(shù)中晚期肝癌,近期療效較為滿意,且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,但其遠(yuǎn)期療效仍有待于進(jìn)一步觀察。

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