替比夫定聯合用藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察

劉文力

我國約有1.2億人感染乙型肝炎病毒，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約3 000萬，每年有相當部分患者轉化為肝硬化或肝癌，抗病毒治療可控制CHB發作，自拉米夫定治療慢性乙型肝炎以來，出現對拉米夫定耐藥的病例逐漸增多，而替比夫定作為一種新型有效的核苷類抗病毒藥物，其用藥的安全性和耐藥性較拉米夫定好。為此，我院于2006年10月開始應用替比夫定聯合用藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎90例，效果滿意，現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2006年3月到2009年3月我院收治的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者90例，診斷符合2000年中華醫學會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準［1］。人選條件:HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)和HBV DNA(+)，且持續半年以上，血清 ALT、AST均有 2倍以上升高，且持續1個月以上。其中男63例，女27例;年齡18～52歲，平均32.2歲。HBV-DNA水平105～109copies/ml，丙氨酸轉氨酶(ALT)82～537 IU/L均值186 IU/L，膽紅素總量(TBIL)13～55.7 μmol/L，對照診斷及抗病毒治療條件均符合文獻的標準，所有患者排除肝癌自身免疫性肝炎，藥物性肝臟損害及酒精性肝臟損害，入組前未使用過抗病毒藥物及免疫調節劑，無其他臟器功能受損，隨機把患者分成3組，3組患者治療前年齡、性別、病程等指標及生化、病毒學指標差異無統計學意義，具有可比性，P＞0.05。

1.2 治療方法 A組給予替比夫定600 mg/d，口服，1次/d，連用48周。B組在A組治療基礎上加用苦參素膠囊12 g，口服，3次/d，連用48周，C組在A組基礎上加用胸腺五肽，用法為 1 mg，靜點4周，繼之皮下注射 1 mg/隔日 ×8周。

1.3 觀察項目 3組治療前、治療后24周、48周檢測肝功能、腎功能、HBV-DNA定量、乙型肝炎血清學標志物等指標。乙肝血清病毒標志物采用放射免疫法檢驗檢測，HBVDNA采用聚合酶反應檢測(PCR)。

1.4 判定標準 病毒學應答HBV-DNA＜1.0×102IU/ml，生化學應答ALT＜40 IU/L血清學應答HBeAg陰轉，HBeAg血清學轉換。

1.5 統計學方法 采用SPSS11.3計算機軟件進行分析，計數資料采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者治療前后病毒學應答比較，在治療后48周后HBV-DNA陰轉。詳見表1。

表1 3組患者HBV-DNA陰轉(例，%)

2.2 3組患者HBeAg/HBeAb血清轉換率比較，詳見表2。

2.3 耐藥發生率 治療48周時替比夫定組有7例出現變異耐藥，發生率為23.3%，B組有3例出現變異耐藥，發生率為10%，C組有2例出現耐藥性，發生率為6.7%，聯合治療組的耐藥發生率明顯低于替比夫定組，差異有明顯統計學意義(P＜0.05)。

表2 3組患者 HBeAg/HBeAb血清轉換率比較(例，%)

3 討論

傳統理論認為，慢性乙型肝炎的發病基礎是機體對乙型肝炎病毒的不完全免疫，造成了病毒不能徹底清除，肝臟內的病理性免疫持續存在，由此造成了肝臟的慢性免疫性炎癥。慢性炎癥是慢性乙型肝炎的所有病理變化和并發癥的根本原因，乙肝病毒對肝臟并不構成直接損害。目前抗病毒治療已成為慢性乙型病毒性肝炎的關鍵治療措施，其中核苷類似物以其價廉和服用方便在抗 HBV的治療中起重要作用。由于該類藥物無明顯免疫調節作用，故核苷類似物與免疫調節劑聯合應用治療慢性乙型肝炎是否能增強抗HBV的效果有待研究。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV藥物，替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物-腺苷，替比夫定5'-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷競爭，從而抑制 HBV DNA多聚酶的活性;通過整合到 HBV DNA中造成 HBV DNA鏈延長終止，從而抑制HBV復制。全球 Ⅲ期臨床試驗選擇［2］1 367例 HBeAg陽性和HBeAg陰性的核苷類藥物初治 CHB患者，比較替比夫定和拉米夫定的療效和安全性，分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，結果表明，替比夫定較拉米夫定具有更強的抑制HBV復制的活性，無論對HBeAg陽性或陰性的CHB，替比夫定較拉米夫定使血清HBV病毒載量降低更多，在治療12周時替比夫定對HBV的抑制效果已顯著優于拉米夫定組，到第104周時差異更為顯著;同時替比夫定組治療失敗的發生率很低，而拉米夫定組則超過10%。

有報道指出，胸腺五肽具有抗病毒的活性［3］，本文的研究結果也證實了這一點。胸腺五肽作為一種免疫增強劑，能促進 T細胞成熟、分化，促進成熟的 T細胞、NK細胞產生L-2、干擾素(IFN-α、IFN-γ)等細胞因子，促進致敏淋巴細胞表達L-2受體。促進病毒感染細胞表達病毒抗原，從而有助于清除HBV，并提高B細胞抗體分泌能力，因此，其能改善細胞和體液免疫功能，有效對抗乙型肝炎病毒，其最大優點是安全度高，無明顯毒副作用。

苦參素有提高免疫力的功能，特別是增加細胞免疫的功能。它使淋巴細胞增殖，使幼稚淋巴細胞成熟，變為有免疫功能的淋巴細胞。此外有研究證明［4］，苦參素能抑制乙型肝炎病毒復制，促進肝功能恢復。苦參素在體外試驗中［5］，發現對含有HBV基因的細胞珠分泌HBs Ag有顯著的抑制作用。在乙肝病毒全基因組轉基因小鼠動物模型中抗乙肝病毒的功能的研究表明，苦參素在體內確有抗乙肝病毒的作用，可降低乙肝病毒轉基因小鼠肝臟內HBs Ag，HBeAg的含量。

本文結果發現，聯合組治療24周、48周時病毒應答率、HBeAg/HBeAb血清轉換率均優于單用組，提示兩者聯用能顯著提高對慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效。替比夫定與苦參素、胸腺五肽聯用顯示出良好的協同作用，可提高抗乙型肝炎病毒的療效，具有良好的臨床療效及安全性，是臨床上一種較好的聯合抗病毒方案，值得臨床推廣應用。

［1］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會．病毒性肝炎防治方案田．中華肝臟病雜志，2000，16(8):324-329．

［2］Yuen MF，Yuan HJ，Hui CK，et al.0.A largep opulation study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chomic hepatitis Binfection:implications for antiviral therapy．Gut 2003，52(3):416-419．

［3］蔣雁，黃振輝，馬樹超．替比夫定聯合胸腺五肽治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察．實用肝臟病雜志，2009，12(6):443-444．

［4］鄂裘愷，郁林曦，朱歆鑫．苦參素對實驗性肝纖維化的干預作用．南通大學學報:醫學版，2009，2:23-24．

［5］張鳴號，李桂忠，徐華．苦參素對感染性休克大鼠肺組織NF-κB等細胞因子的影響．中國中藥雜志，2008，33(20):2390-2394．