阿托伐他汀和匹格列酮對心血管高危人群的影響

李艷芳 邱齡

脈粥樣硬化是一個復雜的緩慢進展的過程，該過程經歷血管壁各種功能和形態的改變，累積的結果表現為：有明顯臨床癥狀的心血管疾病[1]。頸動脈粥樣硬化與心、腦血管以及其他大動脈粥樣硬化有著共同的病理基礎，而頸動脈粥樣硬化較易早期發現，因此，可作為動脈粥樣硬化等相關疾病的窗口以及可以預測卒中和缺血性心臟病發生的危險性[2]。CIMT是檢測頸動脈粥樣硬化的一個敏感指標。動脈粥樣硬化往往伴隨慢性炎癥及代謝異常，故脂質代謝、炎癥因子等實驗室相關指標的檢測可作為預測心血管疾病危險性的預測因子[3]。

控制動脈粥樣硬化進程以及降低心血管危險因素最常規的干預措施是應用HMG輔酶A還原酶抑制劑他汀類藥物進行治療。他汀類藥物治療除降低血脂外還發揮了多效性功能，包括降低IMT及增加動脈彈性[4]。近年來，人們更加關注胰島素抵抗和代謝綜合癥在動脈粥樣硬化和心血管疾病進展中的作用。PPARγ(噻唑)藥物，如匹格列酮，是一類口服的抗糖尿病的藥物，它可以改善胰島素抵抗以及影響數個心血管系統的危險參數[5-6]。

有研究顯示，匹格列酮聯合辛伐他汀治療改善了胰島素抵抗，抑制了低水平的炎癥反應，改善了總體的心血管危險狀況，即使不伴有糖尿病的心血管疾病也是如此。本研究的目標是評價匹格列酮聯合阿托伐他汀與單獨應用阿托伐他汀對有心血管危險因素的非糖尿病患者血管內膜中層厚度及其它一些心血管危險標志物的影響[5-7]，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年10月～2008年3月山西醫科大學第二醫院心內科門診病例90例，入選患者均為有心血管疾病高危因素的非糖尿病患者，嚴格規定CIMT厚度超過0.8mm、有心肌梗塞病史、冠脈造影術證實CVD、不穩定性心絞痛、超聲顯示頸部血管或下肢血管有動脈粥樣硬化改變、心電圖有缺血性改變、卒中、TIA、周圍動脈閉塞和高血壓患者進入該研究。主要的排除標準為就診前四周內接受他汀類或噻唑類藥物治療、有嚴重的肝腎功能障礙(丙氨酸轉氨酶超過參考范圍上限值的2.5倍，血清肌酐超過2.0mg/dL)、存在充血性心衰(NYHA II～IV級)、六月內有抽煙史和已明確的頸動脈狹窄。兩組入選患者的一般情況、健康狀況及用藥情況如表1所示，經x2檢驗,P＞0.05，即兩組患者的一般資料不具有統計學差異。

表1 兩組患者一般情況、健康狀況及用藥情況比較

1.2 治療方案 本研究遵循對照、隨機的原則，患者隨機進入阿托伐他汀組或阿托伐他汀聯合匹格列酮治療組。治療以20mg阿托伐他汀單獨應用或聯合應用30mg匹格列酮起始，四周后劑量調整為阿托伐他汀40mg單獨應用或聯合應用匹格列酮45mg。囑患者定期門診復查。

1.3 CIMT的測量 患者就診日即開始治療后24周復查，應用美國產ATL5000型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭7.5mHz)測量CIMT值，并由同一名有經驗的專業醫師操作。患者仰臥位,頸部墊高,頸后仰,頭轉向對側45°，從鎖骨上窩起逐漸上移,縱切掃描頸動脈,測3個點的IMT,頸動脈分叉部或壺腹部、距頸動脈分叉部1cm內的頸總動脈主干段、距頸內動脈起始處或竇部末端1cm處的頸內動脈段。兩側共6點值,然后取平均值。0.8mm≤CIMT＜1.2mm為頸動脈內膜中層增厚,CIMT≥1.2mm定義為斑塊。

1.4 實驗室指標的檢測 用于檢測血糖、hs-CRP、MMP-9、脂聯素和血脂水平的血液標本在患者就診時即開始治療后24周被檢測。所有標本于清晨空腹采集。血液標本離心后送山西省醫科大學第二醫院檢驗中心檢測。MMP-9依據試劑說明進行ELISA檢測，血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測。甘油三酯、總膽固醇、HDL、LDL及hs-CRP通過光度測定。脂聯素通過放射免疫測定。

2 結果

CIMT及實驗室相關指標的檢測結果經檢驗，*P＜0.05，有統計學差異，見表2。

表2 CIMT及實驗室相關指標的檢測結果

如表2所示，治療24周后復查，阿托伐他汀治療組CIMT降低(治療前后P＜0.001)。聯合應用阿托伐他汀和匹格列酮治療組CIMT值也顯著降低(治療前后比較，P＜0.001)，但兩組之間無顯著性差異(P＞0.05)。

就診時，兩組的空腹血糖水平均衡,24周后復查，在聯合應用匹格列酮治療組空腹血糖輕度降低，而單獨應用阿托伐他汀組無變化。兩組hs-CRP均有有意義的降低，而聯合治療組較單獨應用阿托伐他汀組hs-CRP降低更顯著(P＜0.05)。兩組中總膽固醇和LDL均顯著減低，組間無差別。聯合應用匹格列酮組與單獨應用阿托伐他汀組比較，HDL的增高和甘油三酯的降低均更明顯(P＜0.05)。聯合用藥組血漿脂聯素水平明顯升高而單獨應用阿托伐他汀組未被觀察到。

3 討論

由于血管壁內膜中層增厚，導致卒中、心肌梗塞及其他心血管事件發生率逐漸升高[1]，研究顯示HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀和噻唑類藥物如匹格列酮，改善了CIMT的同時降低了數個心血管危險因素。由于這兩種藥物有不同的作用方式及作用機制，有心血管危險因素的患者聯合應用他汀類和噻唑類藥物可能產生疊加的臨床收益。先前的研究已證實對心血管疾病患者行阿托伐他汀治療，可以降低CIMT并改善血管彈性[8]。在我們的研究中，患者接受24周治療后檢測結果對比，未發現匹格列酮對CIMT有額外的影響，但本研究顯示，匹格列酮和阿托伐他汀聯合用藥對心血管疾病不同的危險因素(炎癥因子、脂質代謝)產生了影響。如先前報道的辛伐他汀和匹格列酮聯合應用時一樣[7]，匹格列酮和阿托伐他汀聯合用藥也降低了hs-CRP的血漿水平，標志著有額外的抗炎作用及血管保護作用。這些發現亦與Chu等人先前的研究一致[9]，他們認為聯合應用羅格列酮與阿托伐他汀時hs-CRP、MMP-9血漿水平減低。血漿脂聯素水平的降低與心血管疾病及心肌梗塞危險性的增加有關[10-11]。在我們的研究中，聯合用藥引起血漿脂聯素水平的明顯升高，而單獨應用阿托伐他汀組顯示為輕度的沒有意義的降低，這一發現與先前的臨床結果一致。在兩個處理組中，都顯著改善了他們的脂質狀況，總膽固醇降低，HDL升高，甘油三酯降低。值得注意的是，聯合應用阿托伐他汀和匹格列酮在調整HDL及甘油三酯水平時顯示疊加效應。

總之，對沒有糖尿病，但心血管危險因素的患者應用阿托伐他汀進行治療降低了CIMT, 阿托伐他汀鈣能延緩IM的進展機制與以下因素有關：主要通過降低TC、LDL延緩動脈粥樣硬化的進展，另外，尚有調脂以外的作用，如穩定斑塊、降低hs-CRP、MMP-9等炎癥因子作用, 還能改善內皮細胞功能, 影響血管平滑肌細胞增殖, 抑制血小板聚集、抑制血栓素A2等產物，從而減慢動脈硬化的進程[12-13]。該研究中阿托伐他汀與匹格列酮聯合用藥的多效性的作用被確定，但是匹格列酮對CIMT的改善還有待于進一步研究。

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