淺談微生態制劑的進展與臨床應用

王維吉 （山東省高密市大牟家鎮畜牧獸醫監督管理站 261509）

高世霞 （高密市姜莊鎮畜牧獸醫監督管理站）

微生態制劑亦稱微生態調節劑，是根據微生態學原理，通過調整微生態失調，保持微生態平衡，提高宿主的健康水平，利用對宿主有益的正常微生物或促進物質所制成的制劑。

近幾年發展的微生態制劑在臨床上廣泛應用，借以調整微生態失調，保持生態平衡，促進內環境的穩定，控制某些感染性、菌群生態失調、菌群定位轉移所相關的多種胃腸道疾病。本文剖析此類藥物的分類、作用、評價和應用原則，為臨床提供較為豐厚的信息。

1 微生態制劑的分類

1.1 益生菌 指活菌或死菌包含其產物的細菌，能促進腸道內菌群平衡、對宿主起到有益作用的活的微生態制劑。常見的菌株包括：（1）乳酸菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌)；（2）芽孢桿菌(蠟狀芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌)；（3）非常駐菌(丁酸梭菌、酪酸梭菌)。劑型分為固態(膠囊、顆粒、片劑)和液態(口服液、發酵乳)，根據所含菌種數可分為多聯活菌制劑和單菌制劑。

1.2 益生元 是指一類非消化性的物質，但可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性地刺激腸內一種或幾種有益的細菌生長的繁殖，抑制有害細菌生長的菌種，對宿主健康具有有益作用。此類物質是寡糖類，分為低聚糖類(水蘇糖、大豆低聚糖、玉米低聚糖、乳果糖、蔗糖寡聚糖、棉子蔗糖寡聚糖、異麥芽低聚糖)、生物促進劑(雙歧因子)和中藥促進劑(阿膠、刺五加、五味子、黨參)。

1.3 合生元 又稱為合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素、微量元素等。其既可發揮益生菌的生理性細菌活性，又可選擇性地增加這種菌的數量，使益生作用更顯著持久。合生元既可發揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種細菌的數量，使益生作用更顯著。

2 微生態制劑的作用

微生態制劑的主要作用可囊括為“保護、免疫、抑菌、平衡、營養”。

2.1 保護 利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通過磷壁酸與腸黏膜上皮細胞相互作用而密切結合，與其他厭氧菌一起占據腸黏膜表面，共同形成一道生物學屏障，提高上皮細胞的防御能力，而其代謝產物如小分子酸、過氧化氫和細菌素等活性物質形成了一個化學屏障，阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。如雙歧桿菌通過與腸黏膜上皮細胞相結合，形成生物屏障，阻止致病菌侵入和繁殖。

2.2 免疫 腸道炎癥通常伴隨著腸道菌群失衡，可誘發人體免疫系統對腸道菌群產生強烈的免疫應答，后者又進一步加重了菌群失衡。口服微生態制劑可打斷上述惡性循環，恢復腸道正常菌群。同時增強體液免疫和細胞免疫，提高巨嗜細胞的吞噬活性。

2.3 抑制或拮抗致病菌 微生態制劑在腸道可產生有機酸、游離脂肪酸、氨和過氧化氫，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。國外已證明唾液型乳酸桿菌UCC118可產生ABP-118，后者是一種對熱穩定的抗生素，具有抗菌活性。另復方嗜酸乳桿菌、乳酸菌、乳酸菌素在腸內可抑制腐敗菌的繁殖，防止腸內蛋白質的發酵，減少產氣；地衣芽胞桿菌可拮抗葡萄球菌、酵母菌的生長，但抑菌力微弱。

2.4 平衡 通過對酶促作用，增強乳糖消化和刺激腸黏膜乳糖酶的活性，雙岐三聯活菌膠囊、酪酸梭菌雙岐二聯活菌膠囊、蠟樣芽胞桿菌等，在腸內補充正常的生理細菌，維持腸道正常菌群的平衡，抑制腐敗菌或致病菌的生長，減少腸道內毒素的生成和與之受體的結合，達到止瀉目的。

2.5 營養 益生菌可參與多種維生素代謝，產生維生素B、生物素、葉酸、煙酸、泛酸等供人體所需。如乳酸菌發酵可產生乳酸，提高鈣、磷的利用和鐵、維生素D的吸收；乳酸菌發酵乳糖產半板乳糖，構成腦神經系統脂類。補充微生態制劑可增加腸道內正常菌群濃度，從而預防或糾正機體營養不良，與之相關的微生態免疫營養學也應運而生。

2.6 抗腫瘤 益生菌通過抑制將前致癌物轉化為活性致癌物的細菌生長，直接抑制腫瘤細胞的生長；或并使結腸癌有關酶(硝基還原酶、β-葡萄糖苷酸酶)活性降低；或與活性致癌物結合而抑制其吸收等方式抑制腫瘤的發生。

2.7 保護肝臟功能 益生菌可利用、吸收腸道內含氮有害物質，抑制產胺的腐敗菌，減少內毒素來源和對肝臟的損害，并降低腸道內酸度，而達到降低血氨保護肝臟功能。

2.8 降低血脂 乳酸菌可產生3-羥基-3-甲基戊二酸，抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶的活性；同時發酵乳中的乳清酸衍生的代謝物可降低膽固醇(CH)濃度，或由于乳酸菌可將膽固醇有效果的同化而使之不能進入血液中。

3 微生態制劑和防制疾病效果

3.1 腹瀉 腹瀉病因復雜，來勢兇猛，但類型多，一般可分為感染性、炎癥性、消化性、應激性、激素性和菌群失調性腹瀉，后者多因長期口服廣譜抗生素、腎上腺皮質激素而誘發。微生態制劑通過增加腹瀉者腸道內有益菌的數量和活力，抑制致病菌的生長，以恢復正常的菌群平衡，達到緩解腹瀉癥狀效果，對成人或小兒細菌性腹瀉、菌痢、頑固性難治性腹瀉均有良好的預防和治療作用。

近年來，由于抗生素的濫用，抗生素相關性腹瀉(AAD)也漸被臨床所重視，微生態制劑可有效地防治AAD。國外學者所做的Meta分析也表明微生態制劑可防止AAD的發生。微生態制劑用于廣譜抗生素所致及危重病者中存在的腸道菌群失調，同時使用抗生素和微生態制劑是否會影響活菌制劑的功效及活菌制劑中是否會有耐藥因子傳遞給人體中其他細菌，造成耐藥因子擴散是微生態制劑對抗生素耐受性的兩個關鍵問題，如培菲康、媽咪愛不宜與抗菌藥配伍；整腸生可與慶大霉素、頭孢噻肟配伍，不宜與環丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四環素配伍。

3.2 腸應激綜合征 IBS為伴有腹痛和結腸功能紊亂的常見病，其特征是無感染或炎癥的存在，但原因不明確，飲食、生活方式、感染和無關的炎癥均被認為是潛在的致病因素，尤其與痢疾、受寒、進食過涼有直接的相關性。IBS發病率高，為胃腸疾病的10%～20%，西方人群為8%～23%，中國人群為7.2%，其中以女性約占75%。依據癥狀的表現，IBS分為數種類型，一類以便秘為主；另一類以腹瀉為主，再一類兩者癥狀兼而有之，3種類型的比例分別為28%、29%和33%，其中58%的女性的主要癥狀為腹瀉，50%～60%存在菌群失調。

國外報道，40 例IBS者分成2 組，治療組20 例服用乳桿菌制劑，對照組20 例口服安慰劑，連續4周。結果治療組20例腹痛消失，6例便秘正常化，95%癥狀改善，而安慰劑組僅有11例腹痛消失。

3.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病包括克隆病和潰瘍性結腸炎，這2種疾病可能與腸道微生態菌群紊亂有關。國外觀察非致病性酵母菌對克隆病的治療作用，對臨床緩解期的32 例患者應用5－氨基水楊酸或5－氨基水楊酸加用酵母菌治療6個月，結果顯示，單獨應用5－氨基水楊酸組復發率為37.5%，而與微生態制劑合用的患者中克隆病的復發率僅為6.25%，提示微生態制劑可作為潰瘍性結腸炎和克隆病維持治療。另一途徑在緩解期給予患者口服微生態制劑，可與5－氨基水楊酸一樣起到防止潰瘍性結腸炎復發的效果。

3.4 結腸癌 益生菌可使與結腸癌有關的酶(如7α－羥化酶、β－葡萄糖苷酸酶、硝基還原酶等) 的活性顯著降低，從而降低腫瘤發生的危險性，國外發現保加利亞桿菌和嗜熱鏈球菌可能降低糞便中酶類、誘變劑、次級膽鹽等致癌因。

3.5 肝硬化 肝硬化者存在菌群失調并伴有不同程度的內毒素血癥，且這種菌群失調與肝功能損害程度成正比。微生態制劑可減輕肝硬化時細胞損傷及細胞器變形程度，減慢假小葉的形成速度以及改善腸黏膜功能，改善肝硬化患者癥狀，促進黃疸消退，降低患者AST并增高白蛋白，消除內毒素血癥，同時可升高雙歧桿菌與大腸桿菌比值，對肝硬化的并發癥如肝性腦病、自發性腹膜炎也有一定的防治作用。國內研究了嗜酸乳桿菌制劑對肝硬化者腸道癥狀、血氨及血漿內毒素的影響，認為嗜酸乳桿菌能顯著改善肝硬化者腸道癥狀、并降低血氨及血漿內毒素的水平。

4 微生態制劑的應用原則

（1）微生態制劑對由細菌或病毒引起的感染性腹瀉的早期不宜應用，此時應用無效；在使用抗感染藥和抗病毒藥后期，可輔助給予，以恢復菌群的平衡。（2）微生態制劑大多數為細菌或蛋白，在服用時宜注意過敏反應。另微生態制劑口服后對抗生素的耐藥性是否轉移？目前的研究暫時表明，除少數乳酸菌的抗藥基因由編碼而可在遠源細菌轉移外，大多數乳酸菌、雙歧桿菌的耐藥性為非轉移的。（3）有些微生態制劑要求冷處(2～10℃)下保存，如雙岐三聯活菌膠囊(培菲康)。（4）有些活菌不耐酸，宜在餐前30min服用，如雙歧桿菌活菌(麗珠腸樂)；大多數微生態制劑不耐熱，服用時不宜以熱水送服，宜選用溫水。（5）一般不宜與抗生素、抗菌藥、黃連素、活性碳、鞣酸蛋白、鉍劑、氫氧化鋁同服，以免殺滅菌株或減弱藥效，可間隔時間約2h。但死菌制劑和地衣芽胞桿菌、酪酸菌可與抗生素等聯合應用。