大蒜素的研究與應(yīng)用

鞠秀蘭，禹海波，荊曉薇，譚 群

（大連鐵路衛(wèi)校，遼寧 大連 116001）

大蒜素的研究與應(yīng)用

鞠秀蘭，禹海波，荊曉薇，譚 群

（大連鐵路衛(wèi)校，遼寧 大連 116001）

大蒜素；化學(xué)結(jié)構(gòu)；腫瘤細(xì)胞

大蒜素（Allicin）是大蒜中的主要生物活性成分，含多種烯丙基有機(jī)硫化物。大蒜素有多種生物學(xué)功能，具有抗菌、降低膽固醇、抗血小板聚集、護(hù)肝、預(yù)防心血管疾病和降低血壓等生理學(xué)作用。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者的調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究表明，其對(duì)多種腫瘤均有明顯抑制作用。它具有在人和動(dòng)物體內(nèi)無(wú)殘留、不易產(chǎn)生耐藥性、不造成環(huán)境污染且價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。

1 大蒜素的形成與化學(xué)結(jié)構(gòu)

新鮮大蒜中并沒(méi)有大蒜素，只含有蒜氨酸（alliin），當(dāng)大蒜破碎后，大蒜中的蒜氨酸酶被激活，催化蒜氨酸分解合成為大蒜素（二烯丙基三硫醚）（CH3-CH=CH-S-S-S-CH=CH-CH3）。大蒜素是多種烯丙基有機(jī)硫化物復(fù)合體，主要成分為二烯丙基二硫化物（DADS，也稱大蒜辣素）和二烯丙基三硫化物（DATS，也稱大蒜新素）[1]。

2 大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用

國(guó)內(nèi)外研究表明，大蒜素對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌等多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用[1]。

2.1 調(diào)控基因表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖都是生命的基本現(xiàn)象，是維持體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量動(dòng)態(tài)平衡的基本措施。尹春暉等認(rèn)為大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用是多層次、多靶點(diǎn)的。Lu等以DADS對(duì)人類膀胱癌T24細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)DADS一方面能明顯誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，并且使細(xì)胞中caspase-3的活性、細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫的含量均有所增加。而另一方面細(xì)胞中Cyclin-E蛋白的表達(dá)上調(diào)和cdk2基因的表達(dá)下調(diào)，使T24細(xì)胞被阻制在G2/M期。DADS作為細(xì)胞周期的阻滯劑而影響了癌細(xì)胞的遺傳和快速分裂。有學(xué)者采用DATS處理人前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU145后，2種細(xì)胞都發(fā)生明顯凋亡[2]。

2.2 胃癌

王海燕等觀察大蒜素對(duì)胃癌細(xì)胞株及移植瘤的作用，采用MTT法觀察不同質(zhì)量濃度及作用不同時(shí)間大蒜素對(duì)胃癌SGC-7901及MGC-803細(xì)胞的影響，流式細(xì)胞術(shù)分析100mg/L大蒜素分別作用4h和8h后2種腫瘤細(xì)胞增殖周期的變化。將荷胃癌SGC-7901裸鼠模型隨機(jī)分成4組，每組4只，分別于荷瘤7d和14d用20g/L的大蒜素0.1ml和PBS 0.1ml對(duì)瘤體進(jìn)行局部注射治療，每隔2d一次，共3次，觀察瘤體增殖及裸鼠生存狀況的變化。結(jié)果不同質(zhì)量濃度大蒜素對(duì)2種腫瘤細(xì)胞皆有一定的殺傷作用，大蒜素質(zhì)量濃度為800mg/L及1 000mg/L時(shí)，對(duì) SGC-7901細(xì)胞的抑制率分別為 65.5%、68.6%（P＜0.01，vs5-FU）。大蒜素對(duì)MGC-803細(xì)胞的抑制作用較明顯，質(zhì)量濃度為400mg/L、800mg/L及1 000mg/L時(shí)，抑制率分別為67.5%、75.3%和79.5%（P＜0.01，vs5-FU）。100mg/L大蒜素連續(xù)作用 3d，對(duì)SGC-7901及MGC-803的抑制率分別可達(dá)85.2%、96.7%（P＜0.01，vs5-FU）。大蒜素作用后SGC-7901及MGC-803細(xì)胞S期比例有增高趨勢(shì)。荷瘤7d局部注射治療組有3只裸鼠瘤體消失，余1只瘤體組織切片可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞聚集，腫瘤血管較少。荷瘤14d局部注射治療組4只荷瘤裸鼠的瘤體生長(zhǎng)延緩，生存狀態(tài)較好，瘤體組織切片中可見(jiàn)大片腫瘤組織壞死。因此，得出結(jié)論：大蒜素可能通過(guò)直接殺傷胃癌細(xì)胞、提高機(jī)體免疫力等方面的綜合作用抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。陳鐵軍等通過(guò)檢測(cè)人胃癌細(xì)胞系SGC-7901細(xì)胞的增殖抑制率，發(fā)現(xiàn)大蒜素可使人2種胃癌細(xì)胞株SGC-7901和BGC-823細(xì)胞增殖明顯受到抑制，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，因此，大蒜素可以作為一種新的M期抗腫瘤藥物[4]。

2.3 肝癌

大蒜素可明顯拮抗苯巴比妥的促癌作用，許多促癌劑或致癌劑可在細(xì)胞及組織誘導(dǎo)下產(chǎn)生氧自由基，而已證實(shí)氧自由基對(duì)小鼠肝癌具有促進(jìn)作用，在加入大蒜素后，氧自由基對(duì)細(xì)胞的毒害作用可被大蒜素對(duì)抗，表明大蒜素對(duì)肝細(xì)胞有一定的保護(hù)作用[1]。

2.4 結(jié)腸癌

劉揚(yáng)清等用不同濃度的大蒜素作用于體外培養(yǎng)的LoVo細(xì)胞，倒置顯微鏡下觀察LoVo細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，采用MTT法檢測(cè)大蒜素對(duì) LoVo細(xì)胞的增殖抑制能力，AnnexinV2FITC標(biāo)記流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大蒜素對(duì)LoVo細(xì)胞的凋亡抑制率，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大蒜素對(duì)LoVo細(xì)胞周期的影響。結(jié)果顯示，大蒜素可以通過(guò)誘導(dǎo)LoVo細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期的雙重阻滯來(lái)抑制其增殖。由此提示，大蒜素在大腸癌的臨床治療中具有潛在的應(yīng)用前景[5]。

3 大蒜素與抗癌藥物的協(xié)同作用

大蒜素與其他抗癌藥物有良好的協(xié)同作用。因此，大蒜素已作為癌癥的輔助治療藥物投入臨床使用。有實(shí)驗(yàn)表明，大蒜素對(duì)人肺癌A549細(xì)胞周期有影響，并且與周期特異性抗癌藥物紫杉醇聯(lián)合使用后抗腫瘤作用增強(qiáng)。通過(guò)MTT法、流式細(xì)胞儀檢測(cè)法，觀察大蒜素與紫杉醇聯(lián)合使用后藥物對(duì)細(xì)胞毒活性的改變。結(jié)果說(shuō)明大蒜素可將肺癌A549細(xì)胞阻滯于G2/M期，大蒜素與紫杉醇聯(lián)合使用有協(xié)同抗腫瘤作用[6，7]。馬銳等就大蒜素與細(xì)胞周期特異性化療藥聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤方面進(jìn)行研究，將大蒜素與NVB、5-FU、MMC、PDD 4種化療藥聯(lián)合應(yīng)用，觀察細(xì)胞毒活性的改變。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)胃癌BGC-823和胃腺癌SGC-7901 2種細(xì)胞的生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，并且大蒜素與作用于G2/M期的細(xì)胞周期特異性化療藥NVB聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[8]。此外，還有實(shí)驗(yàn)就大蒜素對(duì)人胃癌細(xì)胞系MGC-803細(xì)胞周期的影響及其與周期特異性藥物聯(lián)合使用進(jìn)行了深入研究。結(jié)果表明，低劑量大蒜素當(dāng)與其M期特異作用抗癌藥物博萊霉素A5、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合使用時(shí)，可使MGC-803和SGC-7901細(xì)胞周期阻滯于M期，具有協(xié)同抗腫瘤作用。在抗白血病K562細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，Arora等研究發(fā)現(xiàn)，非中毒劑量的DADS增加了長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春新堿類藥物的細(xì)胞毒性作用，并通過(guò)降低P-糖蛋白的表達(dá)水平增強(qiáng)細(xì)胞的敏感性。可見(jiàn)，大蒜素還可作為多藥耐藥性非毒性調(diào)節(jié)劑，在腫瘤化療中與其他藥物聯(lián)合使用[9]。

4 大蒜素對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

4.1 降低血壓

將香菇嘌呤與大蒜素在pH=5的條件下制成混合物，以其制成的制劑在較小劑量下即可降低血壓。日本已應(yīng)用于臨床。Alqkk等也發(fā)現(xiàn)小鼠口服單劑量或多劑量的大蒜含水提取物后，在2～6 h內(nèi)可有效降低血壓。聶曉敏等發(fā)現(xiàn)大蒜素可增加一氧化氮合酶活性，提高體內(nèi)一氧化氮水平，并認(rèn)為大蒜素舒張血管作用正是通過(guò)激活一氧化氮合酶及增加一氧化氮水平而實(shí)現(xiàn)。體外研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可通過(guò)一氧化氮產(chǎn)生舒張血管作用，并提高血小板內(nèi)及胎盤絨毛膜組織和絨毛膜癌組織中一氧化氮合酶和一氧化氮水平。進(jìn)一步的體內(nèi)研究也表明，大蒜素的舒張血管作用與增加一氧化氮水平有關(guān)[10]。

4.2 降低缺血心肌耗氧量，保護(hù)心肌

心肌缺血后處于缺氧代謝狀態(tài)，降低心肌耗氧量有助于保護(hù)缺血心肌。史春志等對(duì)培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞缺氧P復(fù)氧（APR）損傷模型的實(shí)驗(yàn)顯示，與APR模型組比較，大蒜素預(yù)處理組和缺氧預(yù)處理組乳鼠的乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）水平降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平則明顯提高，表明大蒜素具有抗心肌細(xì)胞凋亡作用，可減輕心肌細(xì)胞的損傷[11]。

4.3 治療冠心病心絞痛

聶曉敏等將冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為治療組43例（大蒜素注射液60mg加入 5%葡萄糖注射液500ml靜脈點(diǎn)滴，1次/天，療程10d）和對(duì)照組25例（硝酸甘油5mg加入5%葡萄注射液500ml靜脈點(diǎn)滴，1次/天，療程10d），結(jié)果顯示：治療組治療后對(duì)心絞痛癥狀有效36例（83.7%），心電圖改變有效25例（58.1%），與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），治療組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B水平在治療后均比治療前降低，載脂蛋白B水平與對(duì)照組治療后比較有顯著性差異（P＜0.05）[12]。李君梅等將符合冠心病HHcy的62例患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組予以阿司匹林、血栓通等常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用大蒜素，觀察2組臨床療效，并檢測(cè)治療前后的血漿Hcy水平和IMT。結(jié)果顯示：治療組臨床總有效率93.8%，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療組治療前后比較，血漿Hcy水平明顯降低，IMT明顯下降，均有顯著性差異（P＜0.05）；治療組治療后血漿Hcy水平明顯低于對(duì)照組治療后（P＜0.05）。得出大蒜素是治療冠心病HHcy的有效藥物，其效果可能是通過(guò)降低血漿Hcy濃度、減輕動(dòng)脈粥樣硬化等作用實(shí)現(xiàn)的[13]。

4.4 降血脂

張庭廷等探討大蒜素的降血脂作用及其機(jī)理，（將50只昆明種小鼠隨機(jī)分成5組，即對(duì)照組、高脂飼料組（模型組）、大蒜素小、中、大劑量＋高脂飼料組。測(cè)定大蒜素對(duì)血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的影響。測(cè)定大蒜素對(duì)血清卵磷脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）、心肌脂蛋白酯酶（LPL）、肝脂酶（HL）活性的影響以及體外對(duì)肝臟3-羥基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA）還原酶活性的影響，進(jìn)行離體膽固醇微膠粒形成實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：大蒜素明顯降低給予高脂飼料小鼠血清TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C含量，且作用與大蒜素劑量呈正相關(guān)。大蒜素可升高血清LCAT、心肌LPL和HL活性，并在一定程度上降低肝臟HMG-CoA還原酶活性。大蒜素體外實(shí)驗(yàn)可抑制膽固醇微膠粒的形成。由此得出結(jié)論：大蒜素有顯著的降血脂作用，其機(jī)理一方面可能是促進(jìn)了脂蛋白之間的代謝與轉(zhuǎn)化，另一方面可能是因?yàn)橐种屏四c道膽固醇的吸收，減少了肝臟膽固醇的合成，促進(jìn)了肝臟甘油三酯的分解[14]。

5 大蒜素抗感染作用

大蒜素片劑臨床用于治療菌痢、腸炎效果顯著，對(duì)滴蟲(chóng)性陰道炎有很好的治療作用。大蒜素片治療大葉性肺炎、百日咳、白喉、急性闌尾炎、化膿性軟組織感染、肺結(jié)核、傷寒、鼻炎等都有較好的效果。大蒜素與NaHCO3合用，對(duì)新生兒鵝口瘡有一定的預(yù)防作用。大蒜素還有抗真菌、抗霉菌作用，臨床用于治療隱球菌腦膜炎、肺部及消化道霉菌感染，白色念珠菌引起的小兒消化不良、頭癬。據(jù)臨床報(bào)道，大蒜素與二性霉素B聯(lián)合用藥可治療霉菌性角膜炎。大蒜素與二性霉素B及酮康唑合用治療CAPD霉菌性腹膜炎，副作用低，不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)各種細(xì)菌或霉菌感染均有效[15]。大蒜素是天然廣譜抗生素，臨床用于治療肺部和消化道的真菌感染、隱球菌性腦膜炎等。其對(duì)流感病毒、單純皰疹病毒等也有一定殺滅作用[16]。大蒜素治療念珠菌性陰道炎總有效率98.2%，效果滿意[17]。

6 大蒜素抗氧化、延緩衰老作用

（1）劉浩、崔美芝、董娟將雄性20月齡Wistar大鼠40只分成4組：對(duì)照組（喂基礎(chǔ)飼料），大蒜素大、中、小劑量組（喂基礎(chǔ)飼料加大蒜素60、40、30 mg/（kg·d）連續(xù)喂養(yǎng)4 w。得出大蒜素對(duì)大鼠外觀的影響。從外觀看，對(duì)照組大鼠皮毛稀疏、精神渙散；大蒜素各組大鼠毛色順滑、精力充沛。大蒜素對(duì)大鼠血清（MDA、SOI）的影響，得出大蒜素能降低老齡大鼠血清 MDA含量（P＜0.01），升高老齡大鼠血清 SOD活性 ，與對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05，＜0.01）。又做果蠅生存試驗(yàn)，結(jié)果說(shuō)明大蒜素延長(zhǎng)了果蠅的半數(shù)死亡時(shí)間、平均壽命、最高壽命。研究證明大蒜素具有抗氧化和延緩衰老功能[18]。

（2）張庭廷、劉愛(ài)民、劉錫云進(jìn)行的大蒜素口服液抗氧化及延緩衰老作用的試驗(yàn)研究證明，隨著增齡，體內(nèi)的自由基清除酶（SOD）與脂質(zhì)過(guò)氧化物清除酶（GSH-Px）活力均顯著下降，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與消除失去平衡，使生物膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化以及脂質(zhì)過(guò)氧化物等在體內(nèi)堆積，破壞了生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致細(xì)胞慢性損傷和衰老，特別是體內(nèi)主要臟器心、肝、腦細(xì)胞等最易受累。張庭廷等試驗(yàn)觀察到昆明種小鼠確有隨年齡增加抗氧化酶呈遞減趨勢(shì)，LF與MDA則呈遞增趨勢(shì)，而大蒜素口服液能夠顯著提高7月齡小鼠全血中SOD與GSH-Px的活性，降低心、肝、腦組織中LF和MDA含量[19]。

7 大蒜素對(duì)四氯化碳引起的肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用

四氯化碳進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生自由基引起膜脂質(zhì)過(guò)氧化，使膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性被破壞，從而引起細(xì)胞中毒死亡。大蒜素對(duì)CC14誘發(fā)小鼠肝損傷引起血清GPT和MPA水平的升高均有明顯的抑制作用。減少自由基產(chǎn)生抑制膜的脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而維持肝細(xì)胞膜的完整性，減少酶的溢出。大蒜素可阻制小鼠肝組織內(nèi)GSH耗竭及GST下降，增強(qiáng)肝臟的解毒功能，從而對(duì)肝臟乃至整個(gè)機(jī)體起保護(hù)作用[20]。

8 大蒜素具有殺菌防霉、改善環(huán)境作用

大蒜素分子中的活性基團(tuán)是硫醚基（S-O-S），其二硫醚和三硫醚能透過(guò)病原菌的細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其氧原子與細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖所必需的半胱氨酸分子中的巰基相結(jié)合，使細(xì)菌缺乏半胱氨酸，不能進(jìn)行生物氧化，破壞細(xì)菌正常的新陳代謝，從而有效抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖。對(duì)金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、變形桿菌、大腸桿菌、肉毒梭菌、黃曲霉、黑曲霉、產(chǎn)朊假絲酵母、啤酒酵母等污染食品的微生物都有抑菌和殺菌作用。同時(shí)由于大蒜素對(duì)巰基的氧化以及和巰基化合物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，破壞真菌的巰基酶，阻斷其脂質(zhì)合成和新陳代謝，能有效殺滅白色念珠菌和黃曲霉、黑曲霉、煙曲霉等霉菌[21，22]。添加大蒜素能有效防止飼料霉變，延長(zhǎng)飼料的貯存期，可替代飼料中的防霉劑；同時(shí)能明顯抑制食品上霉菌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)食品的保鮮期，其作用強(qiáng)度相當(dāng)于甚至強(qiáng)于苯甲酸和山梨酸等化學(xué)防腐劑[23]。

大蒜素在體內(nèi)酶的作用下轉(zhuǎn)變成大蒜辣素，隨尿排出后進(jìn)入糞坑，可阻止成蠅在糞上繁殖，抑制蠅蛆和螨的生長(zhǎng)，減少蚊蠅對(duì)動(dòng)物的騷擾，減少疾病傳播；還能減少糞氨的產(chǎn)生量，有效改善舍內(nèi)的空氣質(zhì)量，從而改善周圍環(huán)境[9]。

綜上所述，大蒜素以其具有多種生物學(xué)功能、優(yōu)良的保健作用和顯著醫(yī)療效果，在人體內(nèi)無(wú)殘留、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)日益引起人們的廣泛關(guān)注。但由于大蒜具有臭味，易發(fā)生褐變，長(zhǎng)期飼喂蒜產(chǎn)品會(huì)引起肉、蛋、奶帶有蒜臭味等諸多因素制約，大蒜的應(yīng)用受到一定限制；同時(shí)大蒜素很不穩(wěn)定，在適宜條件下（如遇熱、加堿）易被氧化分解而產(chǎn)生多種有揮發(fā)性的烯丙基硫化物，從而減弱或喪失其功效。蘇桂蘭等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大蒜素注射液快速靜脈推注可致動(dòng)物發(fā)生一過(guò)性休克。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高濃度大蒜素或大蒜的其他成分對(duì)離體灌流心臟有直接刺激作用，使心跳減慢，收縮力減弱，直至心臟停搏，隨著濃度被灌流液稀釋，心搏恢復(fù)。另外，大蒜注射液在相同抑菌濃度下，對(duì)心臟的刺激作用遠(yuǎn)小于大蒜素注射液，其原因是大蒜注射液在制備時(shí)因采用蒸餾法，成品又經(jīng)流通蒸氣滅菌等熱因素的影響，抗菌作用已很低，故對(duì)心臟毒性也小，大蒜實(shí)驗(yàn)液制備過(guò)程避免了熱因素的影響，保存了其抗菌效果，且對(duì)心臟毒性較大蒜素注射液為低。大蒜實(shí)驗(yàn)液致心臟停搏的最小濃度是3.919 u/ml，隨大蒜實(shí)驗(yàn)液被灌流液稀釋，濃度降低，心跳可恢復(fù)，而大蒜素注射液最小致心臟停搏的濃度為0.174 u/ml，停搏后隨大蒜素注射液被灌流液稀釋，濃度降低，心臟無(wú)恢復(fù)搏動(dòng)的能力，可見(jiàn)大蒜素注射液對(duì)心臟的毒性高于大蒜實(shí)驗(yàn)液及大蒜注射液。臨床上應(yīng)用該類制劑時(shí)，應(yīng)注意其對(duì)心臟的毒副作用，尤其是心功能不全的患者[24]。

大蒜素具有廣闊的發(fā)展和應(yīng)用前景。目前對(duì)大蒜素穩(wěn)定性及各種功效及作用機(jī)理正成為新的研究熱點(diǎn)，其必將推動(dòng)大蒜素的工業(yè)化應(yīng)用和發(fā)展。

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