口腔粘膜給藥系統的研究進展

李亞捷

云南省江川縣人民醫院，云南 江川 652600

1 概述

口腔粘膜給藥系統是指藥物經口腔粘膜吸收直接進入體循環，避免胃腸道的酶代謝及酸降解和肝臟的首過作用，提高藥物的生物利用度發揮局部或全身治療和預防的一類制劑，是近年來發展的一種新型給藥系統[1]。口腔粘膜給藥系統不僅可以用于口腔疾病的治療， 而且還可以應用于全身疾病的治療與診斷[2]。與傳統的口服給藥途徑相比具有服用方便，粘膜不易受損傷且修復功能強等優點[3]。從1847年Sobrero 等首先報道硝酸甘油可以經口腔粘膜吸收進入人體血液循環系統以來，口腔粘膜給藥逐漸引起人們的重視。

2 口腔粘膜給藥系統的吸收機制及特點

2.1 口腔粘膜的生理學

口腔粘膜有大面積相對穩定的平滑肌，主要吸收部位包括頰粘膜和舌下粘膜，均未角質化，最有利于藥物全身吸收[4]。其中頰粘膜是由數層不同的頰粘膜細胞組成的。在未角質化的區域，在外部上皮層的由脂質組成的滲透屏障保護下層組織不受體液流失和潛在的不利環境因素從食品及飲料中進入。

2.2 藥物轉運機制

藥物經口腔粘膜吸收的主要途徑有兩條，即細胞途徑和細胞旁路途徑。脂溶性的藥物主要通過被動擴散、載體介導、胞飲作用跨膜轉運。由于口腔粘膜細胞間隙存在類脂質成分，一些脂溶性藥物也選擇透過細胞間隙吸收。而低分子量的水溶性藥物則通過細胞間通道透過口腔粘膜吸收[5]。

2.3 口腔粘膜制劑吸收特點

口腔粘膜制劑主要通過口腔粘膜吸收，口腔粘膜的滲透性較好，血流量豐富，可以避免藥物的肝臟首過效應。同時用藥方便，在遇到不適宜情況時，口腔給藥系統易于移除而終止給藥。

3 影響口腔粘膜給藥系統藥物吸收的因素

了解影響藥物吸收的各種因素對于口腔粘膜給藥劑型設計非常重要。影響因素可大體分為口腔的生理因素，藥物劑型因素以及藥物本身的物理化學性質。

3.1 生理因素

生理因素包括頰粘膜的性質，粘液層的厚度，恢復時間，唾液的作用以及其它環境因素。影響口腔粘膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用，唾液在口腔的恒速流動使藥物很難在有效時間內停留。盡管唾液分泌能促進藥物的分解，但無意識的吞咽唾液也能影響藥物的生物利用度。

3.2 藥物的理化性質

藥物經口腔粘膜滲透的能力和藥物本身的脂溶性、解離度和分子量大小密切相關。一般的親脂性藥物透過細胞吸收，小分子親脂性藥物易于通過口腔粘膜吸收；而親水性藥物通過旁細胞途徑吸收，分子量太大的親水性藥物口腔粘膜滲透性很低，不宜通過口腔粘膜給藥。增加易電離藥物的非電離分數能增加藥物的旁細胞吸收。弱堿性藥物中，PH的減少能增加藥物的電離分數但是減少其透過頰粘膜的吸收。

3.3 劑型因素

國內外已上市的口腔粘膜給藥劑型主要有舌下片、舌下藥膜、口腔粘膜粘附片、口腔粘膜粘附膜劑、貼劑、軟膏劑及凝膠劑等。作為全身用藥途徑主要指舌下粘膜給藥和頰粘膜給藥。舌下粘膜滲透能力強，藥物吸收快，給藥方便，但舌下片保留時間短，易受唾液的沖刷。頰粘膜給藥因其表面積大近年來受到重視，藥物的滲透能力比舌下粘膜差，一般藥物生物利用度不如舌下粘膜。近年來研究較多的頰粘膜粘附給藥系統可延長藥物的在粘膜上的停留時間，減少唾液，舌頭的運動和吞咽引的影響，增加藥物透膜吸收，增加藥物生物利用度。

3.4 促透劑和酶抑制劑的選擇

促進口腔粘膜滲透性的物質稱為促滲劑，添加促滲劑的目的是增加藥效以及降低毒性，能有助于理解促滲劑的結構與粘膜作用之間的關系。但是促滲劑的選擇和它的效應由藥物的物理化學性質，給藥的位點，載體的性質以及其賦形劑決定。在某些情況中，促滲劑的結合使用相比較與單獨使用能顯示出協同效應。這些促滲劑必須是安全無毒的，具有藥理學和化學惰性，無刺激性，無致敏性。但是透過口腔黏膜給藥系統的滲透途徑的研究很重要，這是因為這對于選擇合適的促滲劑是很重要的[6]。

4 藥物透膜吸收屏障

4.1 口腔粘膜

口腔粘膜是藥物通過口腔轉運過程中的屏障，上皮層為藥物透過粘膜的主要屏障，主要的滲透屏障存在于最外層上皮中1/4至1/3處。已經證明，粘膜層、角質層、上皮細胞間質、基質層和固有層為藥物的吸收屏障，其中，上皮表層15%～30%區域為吸收最主要的屏障。

4.2 基底膜

雖然口腔上皮細胞的淺表部分能阻礙外部物質進入，但位于上皮細胞和結締組織連接處的基底膜更容易限制藥物的透膜。基膜物質的電荷會限制親脂性化合物的穿透率，這些親脂性化合物能相對容易的穿越淺表上皮的障礙物。所以藥物的親脂性不宜太強，藥物在唾液中難以溶解，難以通過基底膜，影響藥物的透膜吸收。

4.3 粘液

頰粘膜的上皮細胞被厚度為40μm至300μm稱為粘液的細胞間質包圍。盡管舌下腺和小唾液腺分泌的唾液只占全部的10%，它們一起分泌了大部分的粘液并且對于保持口腔黏膜層是至關重要的。它作為一個有效的運載工具（潤滑劑），能允許細胞彼此產生相對運動。粘液主要由粘蛋白和水中的無機鹽組成。唾液、痰液、顆粒性粘膜、基底膜等屏障會降低藥物通過口腔粘膜吸收的速度和程度。

5 口腔粘膜給藥的處方設計

5.1 可用于口腔粘膜給藥的藥用輔料

合適的藥用輔料是制備口腔粘膜給藥劑型的關鍵。理想的粘膜給藥輔料應刺激性小，有適宜的粘附性，能很好地粘附于口腔粘膜上，不受唾液分泌和口腔生理運動的影響，并能保留較長時間。常用的生物粘附劑有天然與合成兩大類高分子材料，天然物質有阿拉伯膠、西黃耆膠、果膠等；合成物質有聚卡波菲類、聚丙烯酸類、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等。

5.2 藥物本身的性質

藥物的脂溶性和分子量大小對粘附給藥在粘膜的吸收也有影響，若藥物的脂溶性越大，非離子形式越多，其穿過口腔粘膜的能力越強，但藥物的脂溶性太強，藥物難以在唾液中達到有效水平；脂溶性太弱，則不能透過脂質屏障吸收。

5.3 粘膜促滲劑的選擇

粘膜促滲劑主要作用于組織的蛋白質區域，特別是聯結部位，改變脂質的流動性，從而促進藥物滲透。但目前較多的粘膜促滲劑都有非常大的細胞毒性，故選擇和開發合適的、刺激小、對組織無可逆作用的促滲透劑是粘膜給藥亟待解決的問題。

6 結論

口腔粘膜給藥系統具有使用方便、容易給藥、避免首過效應，避開胃腸道的降解作用，提高生物利用度，達到局部和全身治療的目的，是適合幼兒、老人和吞咽困難患者用藥的一種新型給藥系統，也是一種有效的給藥系統。最近的研究報道指出美國市場對于頰粘膜給藥系統的需要越來越大，且歐洲市場以大于10%的速度穩步增長[7]。近年來興起研究的粘膜粘附給藥系統可延長藥物在吸收部位的滯留時間而促進藥物吸收，是粘膜給藥的新劑型。在生物粘附劑方面，我們正在尋找粘附性強，刺激性小、物美價廉的粘附材料，合成新的高分子物質，或對已有的生物粘附劑進行結構改造。在制劑方面，可將藥物制成脂質體、微球、毫微粒和毫微囊等用于口腔粘膜給藥[8]。在藥用輔料方面，某些制備材料還具有酶抑制及膜滲透效應，可防止藥物的酶降解及促進藥物的跨膜轉運，提高蛋白質和肽類藥物的生物利用度。

[1]張建春，陳鼎繼，王原，等.口腔粘膜粘附給藥系統的研 究進展.解放軍藥學學報2003，19（2）：135-137.

[2]平其能，胡一橋，周建平，等.現代藥劑學.北京：中國醫 藥科技出版社，1998：526-529.

[3]Harris D.Drug delivery via the mucous of the oral cavity.J Pharm Sci，1992，81：1.

[4]梁文權.生物藥劑學與藥物動力學.北京：人民衛生出版 社，2003：62-65.

[5]謝玲，何俊峰.口腔粘膜給藥系統.中國醫院藥學雜志，1999，19（5）：306.

[6]黃勝炎.口腔粘膜給藥進展.中國藥房，1991，2（5）：36-37.

[7]Charde S，Mudgal M，Kumar L et al.Development and evaluation of buccoadhesive controlled release tablets of lercanidipine.AAPS PharmSciTech，2008，9（1）：182-90.

[8]Keiko Tsutsumi，Yasuko Obata，Tsuneji Nagai etal.Buccal absorption of ergotamine tartrate using the bioadhesive tablet system inguinea-pigs.International Journal of Pharmaceutics，2002(202)：161-170.