阿德福韋酯聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效

王豫徽 趙卿禎 劉保安

慢性乙型肝炎發病的主要原因與乙型肝炎病毒核酸(HBVDNA)持續活躍復制有關，拉米夫定治療慢性乙型肝炎，在抑制HVDNA的復制、阻止肝病進展控制病情、改善預后等方面效果明確。但隨著用藥時間的延長，患者發生耐藥變異的比例增加，使療效降低或治療失敗。本研究比較了阿德福韋酯聯合拉米夫定或阿德福韋酯單藥治療治療慢性乙型肝炎患者1年的療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008年6月～2009年12月住院或門診治療的拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者46例，所有患者均符合2005年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會聯合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[1]。男34例，女12例，年齡18～57歲，予以拉米夫定治療均超過6個月，拉米夫定治療后HBVDNA由陰轉陽，或大于2 log10拷貝/mL，伴ALT 再次升高，(酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸YMDD)變異檢測陽性，HBeAg(+)，未使用其他抗病毒藥物及免疫調節劑，篩除其他肝損害因素。兩組患者的年齡、體重、性別、拉米夫定耐藥出現的時間長短、基線ALT及基線HBVDNA等方面差異無統計學意義。

1.2 治療方法 將46例患者分為聯合組和對照組，每組23例。聯合組在繼續服用拉米夫定(Lamivudine，LAM，葛蘭素史克制藥有限公司生產)100mg/d的同時，加服阿德福韋酯片(adefovior，ADV，天津藥物研究院藥業有限責任公司生產)10mg/d口服；對照組19例在拉米夫定和阿德福韋酯聯合使用8周后，停用拉米夫定，單用阿德福韋酯10mg/d口服。

1.3 觀察指標 于治療3個月、6個月、12個月檢測ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率及肝功能、腎功能、血常規、尿常規等，并觀察不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0軟件分析數據。數據以均數±標準差表示。計數數據行x2檢驗，組間差異比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組HBVDNA轉陰率、ALT復常率及HBeAg轉陰率比較[(n)%]

2 結果

2.1 兩組HBVDNA轉陰率、ALT復常率及HBeAg轉陰率比較 在治療3個月、6個月時聯合組HBVDNA 轉陰率、ALT 復常率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；至12個月時兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組不同時點HBeAg 轉陰率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 不良反應 聯合組組無任何不良反應；對照組組1例患者出現惡心、頭痛，給予對癥治療后，癥狀消失，無因不良反應停止治療；腎功能檢測均未出現血肌酐異常患者。

3 討論

阿德福韋酯是單磷酸腺苷類似物在人體內被磷酸化為二磷酸鹽，二磷酸阿德福韋的結構與HBV多聚酶的天然底物(脫氧腺苷三磷酸)非常相似，其通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，來抑制HBV DNA多聚酶或逆轉錄酶的活性，并進入復制中的HBV DNA內，終止病毒DNA鏈延伸，從而抑制病毒復制[2]。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶點，抗病毒作用位點不同于拉米夫定，因此阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性[3]，為治療LAM耐藥慢性乙型肝炎患者提供了新的選擇。

本研究結果顯示，在治療3個月、6個月時聯合組HBVDNA轉陰率、ALT復常率為明顯高于對照組，差異有統計學意義。而HBeAg轉陰率兩組差異無統計學意義。提示對使用拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者無論是拉米夫定、阿德福韋酯聯合還是阿德福韋酯單藥治療均有很好療效，治療3個月聯合組起效快，明顯優于單一用藥組，隨著病程延長，兩組療效逐漸接近，但仍有差異，與有關報道一致[4]。

本研究兩組療效不同，可能是因為單用阿德福韋酯可以使乙肝病毒的耐藥株得到抑制，但對野生株作用較弱，因此，野生株已成為慢乙肝患者體內的優勢株。聯合用藥即可抑制拉米夫定耐藥突變株復制，又對野毒株有較好的療效[5]。另外，阿德福韋酯單藥抑制乙肝病毒復制的力度較弱，HBVDNA高水平復制的YMDD變異的HBeAg(+)患者易出現阿德福韋酯原發性不敏感[6]，拉米夫定耐藥患者一旦停用拉米夫定，野生病毒株可迅速復制，引起肝炎急性發作，甚至急劇加重。由于阿德福韋酯起效時間長，直接停用拉米夫定而改用阿德福韋酯治療，并不一定能及時阻止病毒復制和肝炎發作。也提示阿德福韋酯與拉米夫定聯合治療對拉米夫定耐藥病例更具優勢。本研究單用阿德福韋酯組有3例患者治療過程中出現生化學應答及HBV DNA下降到PCR法檢測不出后又出現病毒學及生化學突破，聯合組未出現阿德福韋酯耐藥，故拉米夫定與阿德福韋酯長期聯合應用不僅可以提高生化學及病毒學療效，而且可減少病毒突破及生化反彈，減少耐藥性的發生。

總之，初期阿德福韋酯與拉米夫聯合治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的效果優于阿德福韋酯單藥治療，長期聯合應用可預防病毒學和臨床學突破，但對于ALT復常率、HBV DNA陰轉率以及腎臟損害等方面缺乏長期療效的數據，尚待進一步研究。

[1]中華醫學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(12):881.

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[3]Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J].JAMA,2006,295(1):65-73.

[4]Peters MG,Hann H,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamirudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,126(1):91-101.

[5]楊璞葉,劉山紅,馮彪.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者療效觀察[J].第四軍醫大學學報,2008,29(2):155-157.

[6]于樂成,陳成偉,姚光弼.乙型肝炎的處理:NIH臨床研討會介紹[J].肝臟,2007,12(3):215.