多瑞吉治療鼻咽癌放化療致口腔黏膜炎疼痛23例

向 莉，何麗佳，任培蓉，范 娟

（瀘州醫學院附屬醫院腫瘤科，四川 瀘州 646000）

鼻咽癌在我國發病率高，一經確診大多數已是局部晚期患者。放射治療是鼻咽癌的首選治療方式[1]，而急性放射性黏膜炎是鼻咽癌放射治療中最常見的并發癥，發生率高達80%[2]，該并發癥不僅導致患者口咽疼痛，嚴重者還可致放療中斷，療程延長，從而影響腫瘤的放療療效。新輔助化療可以降低腫瘤的遠處轉移率，而且對提高局部控制率和無瘤生存率也有一定的效果。對于鼻咽癌T分期較晚的患者，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯合甲酰四氫葉酸鈣（CF方案）經動脈灌注化療可大大提高腫瘤局部的藥物濃度，能在短期內殺死大量癌細胞，使腫瘤縮小，起到局部降期的作用，有利于放射治療，同時也避免了全身化療引起的嚴重毒副反應。然而鼻咽和口咽部5-FU血藥濃度高可引起嚴重的急性口腔黏膜反應，從而導致口腔黏膜及咽部糜爛、潰瘍、疼痛、吞咽困難，嚴重影響患者生活質量及后續治療的信心。筆者應用多瑞吉治療選擇性動脈插管化療及根治性放療相關性急性黏膜炎所致口咽疼痛，并進行對照觀察評價療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例入選標準：病理診斷明確的鼻咽低分化鱗癌初治患者；擬先行選擇性動脈灌注化療2周期，后行常規放療的高T（T3，T4）分期患者（N分期不限，M0），或者擬行根治性放療患者（T，N分期不限，M0）；年齡18～63歲；KPS評分70分以上；因選擇性動脈插管化療或者根治性放療出現口腔黏膜炎所致口咽疼痛，且直觀模擬標度尺評分法（VAS）不低于4分；排除呼吸困難、缺氧、高熱、腦功能障礙、嚴重肝腎功能不全、心功能不全及對阿片類藥物過敏者；發病之前未曾應用過阿片類鎮痛藥物。

將2003年2月至2008年12月我院腫瘤科收治符合入選條件的45例鼻咽癌患者分為研究組23例和對照組22例，患者的性別、年齡、KPS評分、分期、治療方式等一般資料見表1，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法

化療方法：5-FU 2.0 g/m2，加入一次性泵內持續供血動脈灌注化療 120 h；順鉑（DDP）15 mg/（m2·d），經選擇性供血動脈滴入，1次/d，連續5 d。化療2個周期，21 d為1個周期，結束后休息半個月再行放療。放療方法：根治性放療均采用面網固定，常規分割，予6 MV-X線照射。面頸聯合野DT 36 Gy/18 F后縮野改耳前野避開脊髓，全療程鼻咽原發灶的總劑量DT 70 Gy，35～37 F，7 W。頸部采用頸前、后切線野照射，頸部治療量DT 60 Gy/30 F，預防量DT 54 Gy/27 F；如有淋巴結殘留，給予局部淋巴結殘留灶推量4～10 GY/2～5 F。當患者在選擇性供血動脈插管化療或者根治性放療過程中出現口咽部黏膜潰爛伴疼痛或進食出現疼痛，VAS評分不低于4分時，研究組給予多瑞吉貼劑，25 μg/h，每72 h更換貼劑，直至疼痛VAS不高于3分為止，同時對口腔黏膜炎進行常規治療，即用維生素B6、地塞米松溶液含漱治療，潰瘍局部噴涂金因肽；對照組僅予常規治療。

1.3 觀察指標及療效評定

口腔黏膜反應及疼痛分度：口腔黏膜反應按照美國國立癌癥研究所常用毒性標準的修訂版（CTC 3.0版）放射相關性黏膜炎來進行分級。疼痛程度分級標準采用VAS評分，以0～10數字標尺表示疼痛強度。放療或化療后VAS不低于4分時首次記錄，用藥后每72 h記錄1次，直至放化療結束。

止痛效果評定標準：于放療或化療中及結束后評價疼痛緩解度，0度即未緩解（疼痛未減輕），1度即輕度緩解（疼痛減輕約1/4），2度即中度緩解（疼痛減輕約1/2），3度即明顯緩解（疼痛減輕約3/4以上），4度即完全緩解（疼痛消失）。疼痛緩解率是指中度及以上的緩解率。以對照自身治療前后的VAS值來評估鎮痛效果。

生活質量評定：參考《腫瘤病人生活質量評分草案》，對與疼痛治療相關的5項指標即食欲、睡眠、精神狀態、與人交往和日常生活進行觀察。1分為最差，5分為最好。分數以患者自評結合醫生觀察核對得出。

不良反應：記錄患者血壓、呼吸、心率變化，對出現的不良反應如便秘、頭暈、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、排尿困難等癥狀進行觀察并記錄。按NCI CTC毒性分級標準觀察。

1.4 統計學處理

數據均采用SPSS 16.0軟件處理，計量資料采用 t檢驗，率的比較采用 χ2檢驗，P＜0.05表示有統計學意義。

2 結果

兩組患者臨床療效比較見表2。可見兩組治療前口腔黏膜炎分級和VAS評分沒有統計學差異（P＞0.05）；研究組用藥后6～10 h疼痛開始逐漸緩解，用藥后2～4 d疼痛緩解顯著且漸趨穩定，緩解率為82.61%，對照組為31.82%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）；生活質量治療組較對照組明顯改善。

表2 兩組患者臨床治療效果

兩組治療前后均無明顯的血常規、尿常規、肝腎功能異常，未因不良反應而停藥者。治療組有頭暈4例（17.39%）、惡心6例（26.09% ）、嘔吐 4 例 （17.39% ）、嗜睡 3 例 （13.04% ）、便秘 4 例（17.39%）、皮膚瘙癢1例（4.35%），NCI CTC分級均為Ⅰ至Ⅱ級，經對癥處理后均可緩解。未出現尿潴留、呼吸抑制等嚴重不良反應，停藥后無藥物戒斷和依賴現象。

3 討論

鼻咽癌單純放射治療的腫瘤局部控制率為70%～90%，而放化療聯合治療總緩解率為75～98%[3]。近年研究表明，放療前誘導化療既可使巨大病灶縮小，減少乏氧細胞，有利于放射治療，還可控制或消除已存在的亞臨床病灶，減少或消除遠處轉移及復發機會。對高T分期的鼻咽癌患者進行選擇性供血動脈灌注化療可大大提高腫瘤局部的藥物濃度，短期內殺死大量癌細胞，使腫瘤縮小，減輕腫瘤負荷，降低臨床分期，能夠提高中晚期鼻咽癌患者的近期療效和局部控制率。5-FU、順鉑對于鼻咽癌具有較好的療效，但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也不同程度地對局部或全身器官造成損害，如急性口腔黏膜損傷、骨髓抑制和消化道反應均增加，但這些副反應經對癥、支持治療后均能順利完成治療，患者可以耐受，暫未發現遠期并發癥的增加[4]。因此如何減輕根治性放療或者選擇性動脈灌注化療導致的嚴重口腔黏膜反應是順利完成治療的關鍵。

鼻咽癌患者因口咽部黏膜潰爛伴嚴重疼痛致進食困難，因此口服止痛藥也存在使用困難問題。多瑞吉是目前唯一可供使用的阿片類透皮貼劑，主要成分為枸櫞酸芬太尼。芬太尼主要是與阿片受體選擇性結合，作用強度為嗎啡的50～100倍，可替代嗎啡類藥物；生物利用度為95%，口服嗎啡的生物利用度僅為20%～30%。在相對分子質量、脂溶性及強效等方面的特點使其能夠以充分的速率透過皮膚發揮藥理作用[5]，而且避免了因口服藥物不規律或食物對藥物吸收的影響所致鎮痛作用時好時壞的現象，也減少了胃腸道并發癥的發生，提高了患者對阿片類藥物鎮痛療法的依從性[6]。于世英等[7]研究認為，芬太尼透皮貼劑療效好，副反應輕，特別適于進食困難、嚴重惡心嘔吐或便秘的癌癥疼痛患者。近年來，人們開始將阿片類制劑應用于非癌性疼痛并取得了較好的臨床效果，尤其是芬太尼透皮貼劑顯示出較強的優越性[8]。黃慧強等[9]報道，芬太尼透皮貼劑用于治療大劑量化療后重度口腔炎所致疼痛療效肯定，總有效率達100%。本研究中不良反應程度較輕，大多數患者都能很好耐受，與文獻報道一致[10]。可見，芬太尼透皮貼劑作為強阿片類鎮痛藥，在治療腫瘤放化療相關性疼痛中止痛效果好，使用方便，不良反應少，為治療腫瘤放化療相關性疼痛提供了更佳的選擇。

[1]殷蔚伯，余子豪.腫瘤放射治療學[M].第4版.北京：中國協和醫科大學出版社，2008：458-476.

[2]Duncan GG，Epstein JB，Tu D，et al.Quality of life，mucositis，and xerostomia from radiotherapy for head and neck cancers：a report from the NCIC CTG HN2 randomized trial of an antimicrobial lozenge to prevent mucositis[J].Head Neck，2005，27（5）：421-428.

[3]孫 燕.內科腫瘤學[M].北京：人民衛生出版社，2003：506-521.

[4]崔念基，盧泰祥，鄧小武.實用臨床放射腫瘤學[M].廣州：中山大學出版社，2005：289-290.

[5]張 濤，陳曉品，陳緒元，等.多瑞吉貼劑治療晚期腫瘤疼痛患者40例[J]. 中國藥業，2002，11（8）：66-67.

[6]程 晶，馬 虹，薛 軍.芬太尼透皮貼劑治療鼻咽癌放療相關性口腔粘膜炎所致疼痛的療效觀察[J]. 腫瘤防治研究，2008，35（6）：442-444.

[7]于世英，孫 燕，吳一龍，等.芬太尼透皮貼劑治療4492例癌痛的臨床療效分析[J]. 中華腫瘤雜志，2005，27（6）：369-372.

[8]Kalso E，Edwards JE，Moore RA，et al.Opioids in chronic non-cancer pain：systematic review of efficacy and safety[J].Pain，2004，112（3）：372-380.

[9]黃慧強，蔡清清，林旭濱，等.芬太尼透皮貼劑治療造血干細胞移植相關性口腔粘膜炎所致嚴重疼痛[J]. 癌癥，2007，26（4）：390-393.

[10]Radbruch L，Elsner F.Clinical experience with transdermal fentanyl for the treatment of cancer pain in Germany[J].Keio J Med，2004，53（1）：23-29.