還原型谷胱甘肽減輕鼻咽癌放射性口腔黏膜損傷的臨床觀察

穆雙鋒，李敬霞，王 培，曲志鋒

（河南科技大學第一附屬醫院放療科，河南洛陽 471003）

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在就診的患者中幾乎全部需要接受放射治療。但由于口腔黏膜組織對放射線的耐受性差，鼻咽癌細胞對放射線的敏感性屬中等度，多數患者需要高劑量照射，這就不可避免地產生了放射性口腔黏膜損傷。放射性口腔黏膜損傷發生率高且反應重，往往出現后采用停止放療、休息及抗感染治療等對癥處理，使治療中斷。放療的生物效應減低，給患者增加新的痛苦，影響生活質量，進一步影響生存率和腫瘤控制。為此，筆者2004年6月～2005年4月采用還原型谷胱甘肽對接受放療的鼻咽癌患者做了預防及治療放射性口腔黏膜損傷的臨床對照實驗，取得了明顯療效，改善了患者的生存質量，現報道如下:

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入組標準 經病理（鼻咽鏡活檢）證實。年齡＜80歲，卡氏評分＞70分；既往無頭頸部放射治療史，未做過化療；臨床分期（1992福州分期）＜Ⅲ期。

1.1.2 治療前常規檢查 血象、肝腎功能、ECG、顱底到鎖骨上CT、胸片。

1.1.3 剔除標準 合并慢性咽炎、口腔炎患者。

1.2 臨床資料

我科2004年6月～2006年5月共收治70例鼻咽癌患者，男48例，女22例；年齡21～76歲，中位年齡51歲。所有患者均經病理學或細胞學證實，其中，低分化鱗癌58例，未分化癌10例。高分化癌2例，全部病例按入院次序隨機分為治療組和對照組，治療組36例，對照組34例。

1.3 治療方法

采用6MV X線外照射和6～12 MeV電子線（用于頸部淋巴結轉移灶的劑量補充照射），放射技術為面頸聯合野DT：40 Gy后，改耳前野避開脊髓加量及頸部切線野、上頸電子線外照射。原發灶和陽性淋巴結區DT：70 Gy/35次，7周，預防區DT：50 Gy/25次，5周。對照組完成常規治療。治療組放療同時加用還原型谷胱甘肽2.4 g/d，靜脈滴注（與放療療程相同）。當上述兩組出現口腔黏膜炎時，囑患者在餐前15 min用自配漱口液含漱，每次 10～20 ml，含在口內 2～3 min。漱口液的配制：生理鹽水 500 ml、地塞米松 20 mg、2%利多卡因20 ml、慶大霉素16萬U。必要時靜脈給予抗生素對癥處理。

1.4 觀察指標

放療中詳細記錄患者的口腔黏膜顏色、性狀變化以及疼痛、吞咽困難等癥狀，按美國腫瘤放射治療協作組織（RGOT）急性放射性口腔黏膜損傷分級[1]將口腔黏膜炎分0～Ⅳ度。0度：無變化；Ⅰ度：充血，有輕微疼痛，無需止痛藥；Ⅱ度：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；Ⅲ度：融合的纖維性黏膜炎，可伴中度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ度：出現潰瘍，出血及壞死。放療前、中（40 Gy時）、結束及放療后1、3、6個月均行鼻咽部CT檢查，6個月后每半年復診1次。根據鼻咽部CT的改變評價腫瘤病灶退縮情況。

1.5 療效判定標準

以放療后第3個月影像學檢查結果判定近期療效，完全緩解（CR）：原發病灶及頸部轉移性腫塊均消失；部分緩解（PR）：原發病灶及頸部轉移性腫塊有不同程度的縮小或消失但有一處未能完全消失；無效（NC）：原發病灶及頸部轉移性腫塊無縮小或任何一處進行性增大。

1.6 統計學分析

采用SPSS 10.0統計學軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2.1 完成治療情況

全部患者均完成治療，完成率為100%，其中有7例患者因血象下降，吞咽困難休息5～14 d。兩組患者的年齡、性別、病期、放療劑量、放射野大小等比較，無顯著性差異。

2.2 近期療效

兩組腫瘤控制的近期療效無顯著性差異（χ2=0.452，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組病例近期療效比較結果[n（%）]

2.3 兩組病例黏膜輻射耐受劑量

觀察組的輻射耐受劑量明顯高于對照組。見表2。

表2 兩組病例黏膜輻射耐受劑量（，Gy）

表2 兩組病例黏膜輻射耐受劑量（，Gy）

2.4 兩組急性放射性黏膜損傷情況比較

觀察組黏膜發生嚴重的放射損傷（Ⅲ度放射損傷）的例數明顯低于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組急性放射性黏膜損傷比較[n（%）]

2.5 口腔黏膜反應

放療結束時兩組患者口腔黏膜反應發生率為100%，輕度放射反應（Ⅰ+Ⅱ度）：實驗組為89%（32/36），對照組為44%（15/34）；Ⅲ度放射反應：實驗組為 11%（4/36），對照組為 56%（19/34）。實驗組嚴重口腔黏膜反應的發生率顯著低于對照組，兩組間有非常顯著性差異（χ2=13.686，P＜0.01）。

3 討論

口腔黏膜損傷是鼻咽癌放射治療最常見的并發癥[2-3]，常伴有黏膜的充血、水腫糜爛及疼痛，臨床上多采用局部消炎、殺菌和止痛劑來治療和緩解已發生的口腔黏膜損傷，但單純的抗菌消炎對黏膜的修復起不到積極作用，且放射引起機體免疫力降低，以及因口腔部明顯疼痛、影響進食而導致患者體質下降，還有可能使病原微生物通過破壞了的口腔黏膜屏障引起繼發感染，導致更嚴重的并發癥，部分患者延遲治療時間或中斷治療，從而影響療效，有效率明顯下降。放射性口腔黏膜損傷的發病機制主要有細胞因子、靶細胞理論和自由基等幾種學說[4]，研究認為各種電離輻射作用于機體均能產生超常量的超氧陰離子[5]，導致細胞膜蛋白變性，對人體造成放射性損傷。在正常生理狀態下產生的自由基水平很低，可被抗氧化酶清除，當放射線照射損傷時，體內各種生化酶活力受到不同程度的影響，使機體內氧化酶自由基清除能力降低。細胞內產生過氧化根和自由基，作用于DNA、酶及細胞膜造成細胞損傷，產生組織水腫，嚴重時形成黏膜潰瘍[6]。研究證實超氧自由基作為重要的致炎因子和炎癥介質，使血管擴張、通透性增高，血管內外液失衡，組織出現嚴重水腫。參與并擴大了炎癥反應及組織損傷[7]。而還原性谷胱甘肽是存在于細胞內的小分子三肽化合物，作為抗氧化酶的一種，它參與細胞內氨基酸的轉運，糖代謝和DNA合成調節，在拮抗外源性毒物，氧自由基損傷，調節機體免疫功能，維持細胞蛋白質功能，抑制細胞凋亡等方面發揮著重要作用[8]，不但能有效地控制氧化應激狀態，還能通過抑制多種炎癥因子的活化產生抗炎效應[9]。當外源性的過氧化酶進入生物體內，部分進入細胞內，部分停留于細胞外液，二者協同清除細胞內外過量的自由基，抑制了自由基對組織的直接損傷作用。由結果可以看出，應用還原型谷胱甘肽的患者，急性黏膜反應的發生率明顯低于對照組，其2級以上的黏膜損傷發生率為37.5%，而對照組為77.5%，因此，還原型谷胱甘肽對放療引起的不良反應有肯定的保護作用，它能抑制過氧化物歧化酶的合成，從而抑制了白細胞的浸潤，也就避免組織遭受進一步的損傷。

綜上所述，炎癥（伴隨產生大量過氧化物歧化酶）是放射性口腔黏膜急性反應的基本病理過程，還原型谷胱甘肽是一種無毒副作用、非激素類的、安全有效的放療反應抑制劑，在放療過程中預防性使用還原型谷胱甘肽，推遲了急性放射性黏膜炎產生的時間，并降低了放射性黏膜損傷的程度，減輕了口腔疼痛的程度，降低了因中斷放射治療導致療程延長的概率。治療組的患者放療完成率、生活質量及腫瘤客觀療效更高。

[1]殷蔚伯,谷酰之.腫瘤放射治療學[M].4版.北京:中國協和醫科大學出版社,2008:1350.

[2]湯釗猷.現代腫瘤學[M].2版.上海:上海醫科大學出版社,2002:583.

[3]吳開良.放射性口腔粘膜損傷[M].實用癌癥雜志,2001,1:110-112.

[4]唐啟信.臨床放射生物學[M].北京:人民衛生出版社,2002:23.

[5]Cantore M,Siano S,Coronnello M.et al.Pirenoxine prevents oxidative effects of argon fluoride excimer laser irradiation in rabbit corneas:bio-chemical,histologicalandcytofluorimetricevaluations[J].JPhotochemPhotobiol B,2005,78(1):35.

[6]Nakamura Y,Feng Q,Kumagai T,et al.Ebselen,a Glutathione Peroxidase Mimetic Selenoorganic Compound,as a multifunctional antioxidant implication for inflammation-associated carcinogenesis[J].J Biol Chem,2002,277:2687.

[7]顧有方,陳會良,劉德義,等.自由基的生理和病理作用[J].動物醫學進展,2005,26(1):94-97.

[8]王詠梅.自由基與谷胱甘肽過氧化物酶[J].解放軍藥學學報,2005,10(21):963.

[9]Mandel LJ,Schnellmann RG,Jacobs WR.Intracellular glutathione in the protection from anoxic injury in renal proximal tubules[J].J Clin Invest,1990,85(2):316-324.