手性TADDOLate-TiClX催化的C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環加成反應的研究

翟多奇， 劉 波

（哈爾濱理工大學 化學與環境工程學院，黑龍江 哈爾濱 150040）

手性TADDOLate金屬催化劑催化的硝酮與缺電子烯烴的1,3-偶極環加成反應越來越受到研究者的重視［1-4］。TADDOLate-TiClX手性金屬催化劑是由天然存在的L-酒石酸經過一系列反應制得。

由于C,N-二苯基硝酮具有較穩定的結構，即使在回流狀態下也不會發生自身的二聚反應，因此比較廣泛地應用于1,3-偶極環加成反應中。本文選用C,N-二苯基硝酮這種偶極體作為研究對象。

由于分子中具有β-二酮結構的烯烴可以與手性金屬催化劑形成螯合物，使其與1,3-偶極試劑的環加成反應具有良好的立體選擇性，因而被廣泛應用于硝酮的不對稱1,3-偶極環加成反應的研究中，此類化合物成為催化不對稱1,3-偶極環加成反應研究以及具有光學活性的五員雜環化合物合成的重要試劑。本文選用1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺作為親偶極體。

C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環加成反應可產生兩種非對映異構體endo和exo，每種非對映異構體包含兩個對映異構體（如圖1所示）。

圖11 -N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺與C,N-二苯基硝酮的反應Fig.1 Reaction of C,N-diphenylnitrone and 1-N-（（E）-2-butenoyl）succinimide

1997年，Gothelf等報道了 1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺應用于硝酮的不對稱1,3-偶極環加成反應的催化效果［5］。然而他們沒有分離出環加成產物，而是采用與肼反應得到其衍生物進行催化效果的測定。盡管其endo/exo選擇性很高，但是對映體選擇性僅為72%ee。

本文設計并合成一種新型手性TADDOL配體，與兩種鈦試劑得到兩種手性金屬催化劑，用于該1,3-偶極環加成反應，考察其對反應立體選擇性的影響。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

實驗所用的所有試劑均為分析純，溶劑的干燥和純化均按文獻［6］方法處理。薄層色譜硅膠預制板和快速硅膠柱層析用硅膠均由煙臺化學工業研究所生產。分析測試儀器：核磁共振譜用Bruker Avance-300MHz核磁共振儀記錄，TMS為內標。液相色譜用日本Hitachi公司L-7000高效液相色譜儀，配有Hitachi L-7100泵、Hitachi L-7420 UV-檢測器及浙大N2000工作站。手性柱為Daicel公司的Chiralcel OD-H（4.6mm×250mm）手性柱。

1.2 手性TADDOL配體的合成

在帶有索氏提取器和回流冷凝管的100mL圓底燒瓶中加入15gL-酒石酸，60g無水乙醇和1g已碾碎的NaHSO4·H2O，并在索氏提取器中用濾紙小心內載10g無水MgSO4，升溫使反應物回流。通過NaOH標準溶液滴定定量反應液判斷終點。回流15h后停止加熱，冷卻，抽濾除催化劑。將反應液45℃旋蒸除去乙醇，回收溶劑。將剩余物用60mL乙酸乙酯溶解，用飽和NaCl溶液洗滌至中性，油層用MgSO4干燥4h。過濾，45℃再旋蒸4h，得到淺黃色液體L-酒石酸二乙酯14.1g，收率為 68.5%。

10gL-酒石酸二乙酯（48.5mmol），5.1g苯甲醛（48.5mmol），0.28g 催 化 劑 一 水 合 對 甲 苯 磺 酸（1.5mmol）和50mL環己烷加至100mL圓底燒瓶中，帶水回流16h。35℃旋蒸除環己烷。稍冷，將剩余物用50mL乙醚溶解，用K2CO3飽和水溶液洗滌至中性，用水洗油層。油層用MgSO4干燥4h。過濾，旋蒸除去乙醚。用適量的無水乙醇重結晶。過濾。30℃真空干燥得3.6g產物（+）-2,3-O-亞芐基酒石酸二乙酯，收率為25.2%。

圖2 TADDOL的合成路線Fig.2 Synthetic route of TADDOL

先將鎂條上的氧化物除去，在無水無氧，N2保護條件下，在100mL三口燒瓶內加入1.2455g鎂條（51.9mmol）和一小粒I2，然后滴加7.2866g2-溴噻吩（44.7mmol）和30mL四氫呋喃的溶液，先滴加3mL左右溶液，加熱。I2的顏色消失，反應即引發完畢，開始緩慢滴加剩余的2-溴噻吩的四氫呋喃溶液，通過適當調節加熱電壓保持反應物正常沸騰和回流，大約90min滴加完畢，繼續加熱回流1h，反應完畢冷卻至室溫，N2保護下儲存。

冰浴冷卻上述格氏反應體系，在N2保護下緩慢滴加 3.1g（+）-2,3-O-亞芐基酒石酸二乙酯（10.5mmol）和30mL四氫呋喃的稀溶液，大約40min滴加完畢，繼續在冰浴下攪拌30min。薄層色譜（TLC）檢驗終點，0℃下小心加入氯化銨飽和水溶液，滴加完畢控制pH在7～8之間。用旋轉蒸發儀小心蒸干四氫呋喃。用乙醚萃取，水層萃取兩次，合并油層。油層用飽和NaCl溶液洗滌后，用無水MgSO4干燥4h。過濾，濃縮。柱層析得到2.44g淺黃色無定型目標產物（4R,5R）-（+）-2- 苯基 -α,α,α',α'- 四噻吩基 -1,3- 二氧環戊烷-4,5-二甲醇。收率為43.2%。1H-NMR（CDCl3）：δ 3.53（s,1H），4.19（s,1H），4.91（d,1H,J=5.3Hz），5.09（d,1H,J=5.3Hz），5.59（s,1H），6.91-7.38（m,17H）。

1.3 手性TADDOLate-TiClX的合成

圖3 TADDOLate-TiClX的合成路線Fig.3 Synthetic route of TADDOLate-TiClX

在無水無氧條件下，通入氮氣，加入3mL精制的正己烷和1.35gTi（O-i-Pr）4，室溫下注射滴加0.9gTiCl4，控制體系溫度在40℃以下，室溫攪拌10min后靜置6h。無水無氧條件下快速移走上清液，并用精制的正己烷洗滌（1mL×2）。再加入2mL正己烷，加熱回流，待固體全部溶解，冷卻，氮氣保護下密封過夜。快速吸走上清液，用2mL正己烷洗滌固體（以上操作均需在氮氣保護下進行）。室溫下抽真空30min，快速將固體取出，得Ti（O-i-Pr）2Cl2。置干燥器中備用。使用前，用精制CH2Cl2配成0.05mol/L的溶液。

在無水無氧條件下，氮氣保護，在定量Ti（O-i-Pr）2Cl2的 CH2Cl2溶液（1mL,0.05mmol）中加適量的 CH2Cl2稀釋至 25mL，再加入 TADDOL配體（0.0296g,0.055mmol），溶液室溫攪拌半小時，得手性TADDOLate-TiCl2的CH2Cl2溶液。待用。

在無水無氧，氮氣保護條件下，將等摩爾的對甲苯磺酸銀和Ti（O-i-Pr）2Cl2的CH2Cl2溶液加入燒瓶中，室溫下攪拌15min。在另一個燒瓶中加入1.1倍摩爾量的TADDOL配體和適量的CH2Cl2，將該懸濁液用Millex過濾器過濾滴加到反應中，攪拌半小時，得手性TADDOLate-TiCl（OTos）的CH2Cl2溶液。備用。

1.4 催化反應的一般過程

無水無氧條件下，向TADDOLate-TiClX的CH2Cl2溶液中加入1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺（0.5mmol）和 C,N- 二苯基硝酮（1.2mmol），室溫攪拌，TLC監控反應。展開劑石油醚/乙酸乙酯為1/1（體積比，下同）條件下，endo-異構體的比移值為0.5左右，exo-異構體的比移值為0.7左右。10mL5%甲醇的二氯甲烷溶液終止反應，柱層析除去二苯硝酮后，流動相石油醚/乙酸乙酯為1/2條件下長時間洗脫，得到粗產物，通過其1H-NMR測得endo/exo值。再次柱層析，梯度洗脫。流動相石油醚/乙酸乙酯為5/1條件下得exo-異構體，流動相石油醚/乙酸乙酯為1/2條件下得endo-異構體。核磁分析產物。

endo- 異構體：黃色固體，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.47 （d,J=6.0Hz,3H），2.27-2.44 （m,4H），4.27（dd,J=10.8Hz,9.0Hz,1H），4.66（d,J=10.8Hz,1H），5.01（dd,J=9.0Hz,6.0Hz,1H），6.87-6.90（m,3H），7.09-7.12（m,2H），7.21-7.36（m,5H）。

exo- 異構體：黃色固體，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.55（d,J=6.0Hz,3H），2.44-2.61（m,4H），4.16（dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H），4.68（dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H），4.83（d,J=8.4Hz,1H），6.94-6.97（m,3H），7.20-7.47（m,7H）。

endo與exo的比值通過柱層析得到除去二苯硝酮后的粗產物，由endo-異構體和exo-異構體5位的甲基上三個氫在1H-NMR（endo 1.47（d,J=6.0Hz,3H），exo1.55（d,J=6.0Hz,3H））的積分面積確定。

產物exo的ee值可使用手性OD-H柱，由高效液相色譜儀測得。采用流動相：正己烷/異丙醇＝85/15；流速：0.8mL/min；檢測波長：254nm。在此條件下exo的一對對映異構體的保留時間分別為48.0min和59.6min（見圖 4）。

圖4 外消旋exo-異構體的液相圖譜Fig.4 HPLC of racemic exo isomer

2 結果與討論

對手性TADDOLate-TiClX催化的C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環加成反應，本文考察了不同催化劑、催化劑的量的影響，實驗結果見表1。

表1 TADDOLate-TiClX催化環加成反應的實驗結果Table 1 The result of cycloaddition reaction catalyzed by TADDOLate-TiClX

在沒有催化劑參與的情況下，該反應很緩慢，在10℃下反應144h，烯烴轉化率不足30%。CH2Cl2中回流（40℃）下反應24h后轉化率也不高，僅70%左右，但是endo/exo選擇性較好，達到18/82，exo為主要產物。

在1,3-偶極環加成反應的研究中，人們普遍認為：硝酮與缺電子烯烴的反應是由HOMOdipole-LUMOalkene相互作用控制；琥珀酰亞胺類烯烴與手性金屬催化劑形成穩定雙齒螯合物，使其LUMO能量降低，從而使HOMOdipole-LUMOalkene的能量差比未螯合的烯烴HOMOdipole-LUMOalkene的能量差小，使反應加速進行；手性基團修飾的金屬催化劑中的金屬與缺電子烯烴中的羰基氧螯合，產生手性誘導效應，再與硝酮反應，生成高立體選擇性的環加成產物。

修飾金屬化合物的手性基團中含有雜原子時，雜原子由于存在外層孤對電子，所以會和烯烴中的羰基氧競爭，也與金屬配位，使金屬催化劑進一步被手性基團束縛，從而影響對映體選擇性。

本文報道的催化劑TADDOLate-TiClX中金屬原子為Ti（IV），其價電子排布為3d24s2，成四價后仍存在兩個空軌道，可與烯烴中兩個羰基氧形成六配位的八面體構型，從而大大降低最低空軌道LUMOalkene的能量；手性金屬催化劑的手性基團中均含有S原子，其3p軌道上存在孤對電子，也可與Ti（IV）配位，從而束縛金屬原子，提高催化反應的對映體選擇性。

在相同的催化劑TADDOLate-TiCl2，相同溶劑CH2Cl2作用下，隨著催化劑量的增加，改善了endo/exo選擇性，同時影響了對映體選擇性。當催化劑的量由10mol%增加到25mol%時，主產物exo-異構體的ee值由55%大幅提高至97%。同時endo/exo值達到了10/90，這表明25mol%TADDOLate-TiCl2使得反應高立體選擇性地從四個異構體（endo和exo各兩個）中得到接近唯一的一個異構體（exo中的一個，在液相圖譜中保留時間靠前）。然而，當催化劑的量繼續增加至50mol%，盡管endo/exo選擇性也繼續增加到5/95，但是主產物exo-異構體的對映體選擇性并沒有隨之增加，僅為84%ee。這可能和副反應有關。因為在實驗過程中，我們發現50mol%TADDOLate-TiCl2催化的反應顏色由黃逐漸變黑。

本文還考察了不同催化劑對C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環加成反應的影響。其中的一個Cl原子被體積更大的OTos基團取代，手性金屬催化劑TADDOLate-TiCl（OTos）與 1-N-（（E）-2- 丁烯酰基）琥珀酰亞胺的雙齒螯合物，相比于TADDOLate-TiCl2來說，空間位阻效應更大。因此C,N-二苯基硝酮進攻該烯烴更難得到endo-環加成產物，從而提高endo/exo選擇性，同時也提高了對映體選擇性。實驗數據表明，相同催化劑的量（10mol%），相同溶劑CH2Cl2作用下，手性金屬催化劑TADDOLate-TiCl（OTos）比TADDOLate-TiCl2，提高endo/exo選擇性由15/85至5/95；同時大幅提高了對映體選擇性由55%ee至87%ee（液相圖譜見圖5）。

圖5 在10mol%手性TADDOLate-TiCl（OTos）催化下exo-異構體的液相圖譜Fig.5 HPLC of exo isomer obtained by 10mol%chiral TADDOLate-TiCl（OTos）catalytic reaction

當催化劑 TADDOLate-TiCl（OTos）的量超過25mol%時，烯烴1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺發生分解，導致無環加成反應發生。

3 結論

本文以L-酒石酸為起始原料，經過酯化、縮醛保護、格氏試劑還原三步首次合成了一種含噻吩環的手性配體TADDOL，通過與兩種的鈦試劑絡合得到了兩種催化劑。使用這兩種催化劑，本文研究了TADDOLate-TiClX對C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環加成反應的催化作用。本文首次分離并鑒定了該環加成產物，摸索了環加成產物的兩種非對映體在手性OD-H柱條件下的高效液相條件。該催化反應可以在144h內完成，endo/exo和對映選擇性最高值分別達到為5/95和97%ee。

催化劑的量對反應的立體選擇性，尤其是對映體選擇性有著非常重要的影響。當催化劑TADDOLate-TiCl2的量為10mol%時，反應endo/exo選擇性為15/85，主產物exo-異構體的ee值為55%；當催化劑TADDOLate-TiCl2的量為25mol%時，反應endo/exo選擇性為10/90，主產物exo-異構體的ee值達97%，為該反應目前最大ee值。

不同催化劑對反應選擇性有著很大影響。當催化劑 TADDOLate-TiCl（OTos）的量為 10mol%時，反應endo/exo選擇性達到5/95，主產物exo-72的ee值也達到了87%。而在10mol%空間位阻效應較小的金屬絡合物TADDOLate-TiCl2催化下，反應endo/exo選擇性和對映體選擇性分別為15/85和55%ee。

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