老年慢性阻塞性肺疾病急性期患者自然免疫缺陷與免疫干預(yù)研究

陳 謹(jǐn),王浩彥,何耀紅,李 寧,齊 曼

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)在世界范圍內(nèi)是第四大致死 性疾病[1]。文獻(xiàn)報(bào)道 COPD存在肺及系統(tǒng)性免疫缺陷[2-3],其影響因素包括吸煙、年齡、反復(fù)的細(xì)菌病毒感染等[1]。因此本研究觀察了老年 COPD患者急性期的自然免疫功能缺陷,在綜合治療的過(guò)程中給予免疫干預(yù)治療,以了解是否能調(diào)動(dòng)自身的免疫機(jī)制,增強(qiáng)抗病能力加快臨床癥狀的改善。

1 資料與方法

1.1 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)分會(huì)2002年制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南。入組者肺功能需符合用力呼氣 1秒量 (FEV1)/用力肺活量 (FVC)＜70%,用力呼氣 1秒量占預(yù)計(jì)值的百分比 (FEV1%)＜80%,其結(jié)果均為使用 β2-受體激動(dòng)劑后所檢測(cè)。急性發(fā)作癥狀至少包括下述癥狀之一:咳嗽、痰量及膿痰增加,呼吸困難加重,發(fā)熱、合并肺炎者,同時(shí)神志清楚可自行服藥者。3個(gè)月之內(nèi)未接受過(guò)免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、或其他影響免疫功能的藥如口服激素的使用。排除標(biāo)準(zhǔn):先天性或后天性免疫缺陷者、自身免疫性疾病、支氣管擴(kuò)張、哮喘、活動(dòng)性結(jié)核、腫瘤、肺間質(zhì)病、嚴(yán)重心功能不全、肝腎疾病、糖尿病、合并肺栓塞及氣胸者。所有參加試驗(yàn)者均告之試驗(yàn)?zāi)康募胺椒ā?/p>

1.2 一般資料 2007年 6月—2008年 6月在北京復(fù)興醫(yī)院呼吸科住院的 COPD患者 70例,男 44例,女 26例。使用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為:干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組 35例,年齡 60～80歲,平均 (70.0±7.7)歲;對(duì)照組 35例,年齡60～80歲,平均 (69.7±7.0)歲。另選擇同期復(fù)興醫(yī)院體檢中心的健康體檢者 20人 (健康對(duì)照組),年齡 60～80歲,平均(71.5±4.8)歲。

1.3 方法 入院后進(jìn)行常規(guī)檢查。肺功能檢查使用德國(guó)JACEGER公司生產(chǎn)的肺功能儀,對(duì)不能做肺功能測(cè)定的患者,參考半年內(nèi)的肺功能檢查結(jié)果。免疫功能評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇外周血CD14、CD158b、HLA-DR(實(shí)驗(yàn)所用抗體的試劑盒均為美國(guó)B.D.Pharmingen公司產(chǎn)品,溶血素為美國(guó) BECTON DICKSON公司產(chǎn)品)。采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè) (檢測(cè)標(biāo)本前用 BD公司標(biāo)準(zhǔn) Beads校準(zhǔn)流式細(xì)胞儀,美國(guó) BECTON DICKSON公司FACSCalibur機(jī)型 )。

干預(yù)組給予匹多的莫德 (唐山太陽(yáng)石藥業(yè)有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010091)口服 +抗生素及其他對(duì)癥治療藥物,觀察 30 d,前 15 d,口服匹多的莫德片,2次/d,800 mg/次,后 15 d維持量每天 1次,800 mg/次。對(duì)照組僅使用抗生素及其他對(duì)癥治療藥物。

1.4 臨床療效判斷 用藥前后對(duì)臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參閱的是中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局制定的 “抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則”及 “祛痰、止咳藥物臨床研究指導(dǎo)原則”的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。觀察臨床咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困難的改變。于入院第 10天進(jìn)行臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)的評(píng)估。臨床控制:咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困難不足輕度或消失;顯效:上述癥狀由 (+++)轉(zhuǎn)為 (+)或 (-);好轉(zhuǎn):上述癥狀由 (++)轉(zhuǎn)為 (+)或由 (+)轉(zhuǎn)為 (-)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用 SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 (x ±s)表示,采用 t檢驗(yàn)及方差分析。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)組 35例中的 5例因依從性差、中途停藥、不良反應(yīng)、失訪而剔除,老年 COPD對(duì)照組 35例中的 7例因轉(zhuǎn)科、出院而失訪。最終納入觀察干預(yù)組和對(duì)照組分別為 30例和 28例。

2.2 干預(yù)組和對(duì)照組一般資料情況比較 干預(yù)組與對(duì)照組在性別、年齡、吸煙指數(shù)、病程、吸入激素、血?dú)夥治觥⒎喂δ荛g差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表 1)。

2.3 干預(yù)組、對(duì)照組和健康對(duì)照組 3組治療前后免疫參數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較 干預(yù)組、對(duì)照組與健康對(duì)照組 CD14、CD158b、HLA-DR治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。COPD組與健康組 CD14、CD158b、HLA-DR檢測(cè)結(jié)果比較均偏低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。干預(yù)組治療后 CD14、CD158b、HLA-DR檢測(cè)結(jié)果與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,見(jiàn)表 2)。

2.4 干預(yù)組與對(duì)照組臨床癥狀改善情況比較 干預(yù)組患者入院第 10天時(shí)咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床癥狀改善情況與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05,見(jiàn)表 3)。

表 1 兩組臨床資料比較Table 1 Clinical profiles of the two groups

表 2 3組干預(yù)前后 CD 14、CD 158b、HLA-DR檢測(cè)結(jié)果比較 (x ±s)Table 2 Comparison of innate immunity parameters in difference groups

表 3 干預(yù)組與對(duì)照組臨床癥狀改善情況比較 [n(%)]Table 3 Comparison of Clinical picture in two groups

3 討論

本研究和其他的一些相關(guān)試驗(yàn)均顯示 COPD患者存在免疫功能缺陷[4-5],但在其他治療相同的情況下,加用免疫調(diào)節(jié)劑匹多的莫德 (Pidotimod),可以幫助機(jī)體恢復(fù)受損的自身免疫功能。本研究結(jié)果顯示,老年 COPD患者急性期出現(xiàn) CD14、CD158b、HLA-DR免疫參數(shù)的下降。這些參數(shù)表達(dá)的是機(jī)體自然免疫部分的活性。CD14可在單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面表達(dá),是模式識(shí)別受體 (pattern-recognition receptors/PRRs),通過(guò)模式識(shí)別方式,引起吞噬細(xì)胞的活化,CD14亦可調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌脂多糖的反應(yīng)[6]。從而提高局部免疫防御的作用。因此老年組患者急性發(fā)作過(guò)程當(dāng)中 CD14的下降間接反映出吞噬細(xì)胞的功能降低,同時(shí)老年組 HLA-DR免疫熒光強(qiáng)度表達(dá)降低,這也從另一個(gè)側(cè)面反映單核吞噬細(xì)胞的活性降低后會(huì)影響的其內(nèi)化抗原并遞呈抗原的作用,HLADR在調(diào)解適應(yīng)性免疫方面起到橋梁作用。老年患者外周血CD158b呈下降趨勢(shì),CD158b是 NK細(xì)胞的一種受體,NK細(xì)胞不是均質(zhì)性群體,膜表面分子在不同的 NK細(xì)胞表面表達(dá)密度各不相同,NK細(xì)胞是非特異性免疫的重要組成部分,它具有免疫監(jiān)視和抵抗病原微生物感染的作用,它是防御病毒感染的第一道防線。其功能缺陷就可以增加呼吸道疾病的易感性如COPD的感染。COPD的急性發(fā)作主要是由于感染所致包括細(xì)菌及病毒感染[7-8],而其固有免疫的功能的減低可能是感染的重要因素之一。

本研究中干預(yù)組經(jīng)匹多的莫德片治療后第 30天 CD14、CD158b、HLA-DR免疫參數(shù)增高,匹多的莫德可促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性,提高其趨化性;激活 NK細(xì)胞;通過(guò)刺激 IL-2和 INF-γ促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)[9]。造成 COPD患者免疫功能損傷的因素多種多樣如遺傳、吸煙、年齡、感染、缺氧、營(yíng)養(yǎng)不良、激素等藥物的的使用。免疫調(diào)節(jié)治療只起到輔助治療作用,通過(guò)該研究觀察到在其他治療相同的情況下,加用免疫調(diào)節(jié)劑的綜合治療,可以幫助機(jī)體恢復(fù)受損的自身免疫功能,從臨床癥狀的改善來(lái)看,治療第 10天時(shí)用干預(yù)組咳嗽、痰量及濕啰音的臨床控制情況優(yōu)于對(duì)照組,這一現(xiàn)象說(shuō)明加用該藥可加快改善臨床癥狀,尤其是由感染所引起的相關(guān)癥狀,這樣為將來(lái)縮短其他用藥的時(shí)間,減少相關(guān)并發(fā)癥提供依據(jù)。但該藥呼吸困難的改善并不明顯,考慮該藥對(duì)氣道的高反應(yīng)性及已受損肺功能無(wú)效。因此 COPD的治療仍強(qiáng)調(diào)綜合措施。從本研究干預(yù)組可以看出患者口服匹多莫德片的依從性較好,無(wú)過(guò)敏反應(yīng),無(wú)肝、腎功能受損,有 5%的患者有輕度胃腸道反應(yīng),但并不影響治療。

1 Klaus F,Suzanne H,Antonio A,et al.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Am JRespir Crit Care Med,2007,176:532-555.

2 Pan MM,Sun TY,Zhang HS.Expression of toll-like receptors on CD14+monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease and smokers[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2008,88:2103-2107.

3 Agusti AG,Noguera A,Sauleda J,et al.Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2003,21,347-360.

4 Alfredo P,Eduardo R,Erica D,et al.Defective Natural Killer and Phagocytic Activities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Are Restored by Glycophosphopeptical(Inmunoferón)[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1578-1583.

5 Eduardo R,Alfredo P,Antonio H,et al.Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients[J].Chest,2006,129:527-535.

6 Liu L,Roberts AA,Ganz T.By IL-1 signaling,monocyte-derived cells dramatically enhancethe epidermal antimicrobial response tolipopolysaccharide[J].JImmunol,2003,170:575-580.

7 Sethi S,Murphy TF.Infection in the Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].N Engl J Med,2008,359:2355-2365.

8 Mc Manus TE,Marley AM,Baxter N,et al.Respiratory viral infection in exacerbations of COPD[J].Respir Med,2008,102:1575-1580.

9 黃秀英,葉熊,程英平,等 .霧化吸入布地奈德與可必特對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效 [J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2008,11(11):1977.