氯丙嗪或利培酮治療首發精神分裂癥患者發生代謝綜合征風險的1年觀察

秦虹云 瞿正萬

氯丙嗪或利培酮治療首發精神分裂癥患者發生代謝綜合征風險的1年觀察

秦虹云 瞿正萬

目的 比較首發精神分裂癥患者接受氯丙嗪或利培酮治療1年后發生代謝綜合征的風險，探索干預新模式以降低抗精神病藥物導致的代謝綜合征。方法 首發精神分裂癥住院患者分別給予氯丙嗪或利培酮治療。于入組時、治療第1、3、6及12個月末，檢測空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平和血壓、體重等。結果 共入組198例患者。入院時及治療第12個月末代謝綜合征陽性分別為22例（11.1%）和28例（14.1%），差異有統計學意義（χ2=26.21，P＜0.01）。氯丙嗪組，入組時和治療1年后發生代謝綜合征陽性人數分別為12例（11.7%）和17例（16.5%），差異有統計學意義（校正χ2=20.85，P＜0.01）。利培酮組分別為10例（10.5%）和11例（11.6%），差別無統計學意義（校正χ2=1.97，P=0.16）。治療第12個月末，利培酮組血漿三酰甘油水平、空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白含量低于氯丙嗪組，差異有統計學意義。代謝綜合征的發生與患者入組時的代謝異常（r=0.36，P＜0.01）和男性（r=0.17，P=0.02）有關，與治療藥物無關（r=0.07，P=0.32）。結論 氯丙嗪和利培酮可引起或加重首發精神分裂癥患者代謝綜合征。抗精神病藥物對患者的影響尚需要進一步的研究。

氯丙嗪 利培酮 首發 精神分裂癥 代謝綜合征

代謝綜合征是一組危險因素的集合，包括胰島素抵抗、腹部脂肪堆積、異常脂血癥、高血糖以及高血壓。這些均會增加心血管發病率和死亡率風險。研究發現，精神分裂癥患者預期壽命比普通人群縮短20%，罹患糖尿病和冠心病等慢性軀體疾病的風險是普通人群的2～3倍，超過2/3的患者死于冠心病，而普通人群中大約為1/2［1］。

Saddichha等［2］發現，首次發作精神分裂癥伴發代謝改變的患者經奧氮平治療代謝綜合征發生率最高，達到20%～25%，其次為利培酮（9%～24%），氟哌啶醇發生率最低（0%～3%）。但是，Leon等［3］研究抗精神病藥物與高脂血癥的關系時發現，不同藥物對精神分裂癥患者血脂、血糖水平的影響沒有統計學意義。有些患者體重沒有明顯改變，也會發生血脂異常。

抗精神病藥物對代謝的影響越來越受到重視。然而，對不同抗精神病藥物的作用差異還沒有統一認識。為此，本研究對我院2003年1月1日至2004年12月31日住院的首發精神分裂癥患者觀察12個月。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版中精神分裂癥的診斷標準；②首次發作，就診前未接受過精神科診斷或系統治療；③年齡16～60歲；④抗精神病藥治療前無糖尿病、高血壓、高脂血癥或其他代謝性疾病的患者。排除標準：①排除其他精神障礙及合并其他精神障礙者；②排除妊娠或哺乳期婦女；③排除合并其他抗精神病藥物者?；颊叩淖≈窞槠謻|新區，均知情同意。

分組：按就診時間先后順序分為單雙號，確定選擇患者分別接受氯丙嗪（單號）或利培酮（雙號）單一治療。根據精神癥狀嚴重程度調整藥物日劑量。氯丙嗪起始劑量為50 mg/d，2周內增加至300～600 mg/d；利培酮起始劑量為1 mg/d，2周內增加至2～6 mg/d。治療過程中如果出現肝功能損害、錐體外系不良反應等予對癥處理。

213例符合上述標準，15例患者由于出院后停藥而脫落，脫落者10例服用利培酮（男性4例，女性6例），5例服用氯丙嗪（男性3例，女性2例）。脫落患者資料未納入統計。198例（93.0%）完成1年隨訪。氯丙嗪組103例，男性74例，女性29例。平均年齡（34±11）歲。出院后氯丙嗪維持劑量為100～650 mg/d，平均為（403±98）mg/d。利培酮組95例，男性38例，女性57例。平均年齡（34±11）歲。出院后利培酮維持劑量為2～6 mg/d，平均為（3.6 ±0.8）mg/d。2組性別構成差異有統計學意義（χ2=20.40，P＜0.01）。

1.2 方法

于患者住院當天入組，出院后由社區醫生進行隨訪。于入組時、治療第1、3、6、12個月末，檢測患者的空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平和血壓、體重、腰圍、身高等變化情況。

代謝綜合征風險評判陽性的標準：①腹部肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm；②三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L；③高密度脂蛋白（HDL），男性＜1.03 mmol/L，女性＜1.29 mmol/L；④血壓，收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg（7.5 mmHg=1 kPa）或已確診為高血壓?。虎菘崭寡恰?.6 mmol/L或已確診為2型糖尿病，上述內容中具有3項或3項以上陽性結果即可診斷為代謝綜合征陽性［4］。

1.3 統計學方法

所有數據資料使用SPSS11.0統計軟件，統計方法包括y檢驗，χ2檢驗，Logistic回歸以及Fisherˊs確切概率法檢驗。

2 結果

2.1 代謝綜合征發生率

198例患者治療前代謝綜合征陽性22例（11.1%），1年增加到28例（14.1%），差異有統計學意義（χ2=26.21，P＜0.01）。氯丙嗪組，入組時和治療1年后代謝綜合征陽性分別為12例（11.7%）和17例（16.5%），差異有統計學意義（校正χ2=20.85，P＜0.01）。利培酮組分別為10例（10.5%）和11例（11.6%），差異無統計學意義（校正χ2=1.97，P=0.16）。

入組時，氯丙嗪組和利培酮組患者的腰圍、血壓、三酰甘油、高密度脂蛋白以及空腹血糖等陽性率差異無統計學意義。治療第1、3、6、12個月末，氯丙嗪組血漿三酰甘油陽性發生率明顯高于利培酮組；治療第3、6個月末，利培酮組高密度脂蛋白陽性發生率明顯高于氯丙嗪組，差異有統計學意義；治療第12個月末，氯丙嗪組空腹血糖陽性發生率明顯高于利培酮組，差異有統計學意義。見表1。

治療第1、3、6、12個月末，利培酮組血漿三酰甘油低于氯丙嗪組，差異有統計學意義［各時點依次為（mmol/L）：1.3±0.6、1.5±0.6，y=2.53，P= 0.01；1.3±0.5、1.7±0.7，y=3.63，P＜0.01；1.4 ±0.5、1.7±0.6，y=4.01，P＜0.01；1.4±0.5、1.7 ±0.6，y=3.89，P＜0.01］。治療第3、6、12個月末，利培酮組餐后2小時血糖及糖化血紅蛋白水平低于氯丙嗪組，差異有統計學意義［餐后2小時血糖各時點依次為（mmol/L）：5.5±0.8、5.9±1.1，y =2.71，P＜0.01；5.6±1.0、6.1±1.4，y=2.56，P =0.01；5.7±0.9、6.3±1.6，y=3.41，P＜0.01。糖化血紅蛋白水平各時點依次為（5.2±0.5）%、（5.4 ±0.6）%，y=1.58，P=0.02；（5.2±0.5）%、（5.5 ±0.8）%，y=2.76，P=0.01；（5.3±0.5）%、（5.6 ±0.8）%，y=3.26，P＜0.01］。其他指標組間無明顯差異。除血壓以外，利培酮和氯丙嗪組的體重、血糖、血脂等呈逐漸升高的趨勢。

入組時，氯丙嗪組和利培酮組代謝異常發生率的性別差異沒有統計學意義。治療1年后，男性氯丙嗪組患者的三酰甘油異常、空腹血糖異常發生率分別高于利培酮組（三酰甘油：55.4%和34.2%，χ2=3.97，P=0.046；空腹血糖：27.0%和2.6%，Fisherˊs確切概率，P=0.002），差別有統計學意義。女性則沒有此表現。

表1 198例精神分裂癥患者氯丙嗪和利培酮治療前后發生代謝綜合征的比較 例（比例）

2.2 風險因素分析

以治療第12個月末代謝綜合征陽性為自變量，以性別、年齡、氯丙嗪和利培酮藥物治療、入組代謝綜合征陽性、入組血壓（≥130/85mmHg）、入組空腹血糖（≥5.6mmol/L）、入組三酰甘油（≥1.70 mmol/ L）、入組高密度脂蛋白（男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L）及入組腹部肥胖作為因變量，用Logistic回歸分析，相關系數由大到小依次如下：入組腰圍陽性（r=0.38，P＜0.01）、入組代謝綜合征陽性（r=0.36，P＜0.01）、入組空腹血糖陽性（r= 0.29，P＜0.01）、年齡（r=0.28，P＜0.01）、入組三酰甘油陽性（r=0.22，P＜0.01）、入組血壓陽性、以及男性（r=0.17，P=0.02）。而入組高密度脂蛋白陽性（r=0.13，P=0.08），氯丙嗪和利培酮藥物治療（r=-0.07，P=0.32）與1年后代謝綜合征陽性無相關性。

3 討論

美國抗精神病藥物治療效應的臨床研究（clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness，CATIE）發現，精神病患者代謝綜合征的發生率高于全國健康與營養普查者，男性的發病率是普通人群男性的2倍，女性是普通女性的3倍［4］。本研究回歸分析結果提示，代謝綜合征的發生與患者治療前已存在血壓增高、肥胖、血脂和血糖代謝異常等危險因素明顯相關，提示患者可能具有發生代謝綜合征的傾向。

然而，臨床研究發現，隨訪3個月，奧氮平和喹硫平組腰圍明顯增大，其次為利培酮，齊拉西酮組則沒有變化，奮乃靜組反而減少［5］。國內研究發現，不同抗精神病藥物對糖代謝功能影響依次為氯氮平＞利培酮＞氯丙嗪；對體重指數影響以氯氮平最強，利培酮最弱，且物對糖、脂代謝的影響存在性別差異［6-9］。喬穎等［10］研究長期住院患者接受6個月單一抗精神病藥物治療后的代謝綜合征風險，發現第一代和第二代抗精神病藥都可能會引起代謝綜合征或加重其發生的風險。Hert等［11］回顧性比較發現，第二代抗精神病藥物導致代謝綜合征的風險是第一代精神病藥物的3.6倍，排除奧氮平和氯氮平后，這種差異消失，表明其他精神病藥物對患者代謝影響的差異比較小。本研究提示氯丙嗪和利培酮都會引起或加重代謝綜合征，這與上述研究結果一致。但是，氯丙嗪治療造成血糖、血脂代謝障礙的程度明顯高于利培酮，也反映不同藥物間導致代謝綜合征的發生率是有差異的，治療時應盡可能選擇對血糖、血脂代謝影響較小的藥，有減少代謝綜合征。

本研究還發現，代謝綜合征的發生與性別有關，男性的風險比女性大。流行病學資料顯示，肥胖的好發年齡為45～65歲，年齡越大，發病率越高，女性在絕經期后，由于雌激素下降更容易導致高膽固醇血癥、肥胖，進而導致2型糖尿病等代謝性疾?。?2］。本組患者平均年齡（34±11）歲，處于性激素代謝正常的階段，由于雌激素具有降低血脂的作用，所以表現為藥物對女性患者代謝的影響比男性小。另一方面，本研究兩組樣本存在性別偏倚，也對研究結果有一定的影響。

本研究沒有采用隨機方法，兩組樣本存在性別偏倚，抗精神病藥物對患者的影響是否存在性別差異尚需要進一步研究。

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12 陳灝珠.實用內科學.12版.北京：人民衛生出版社，2005：1077 -1089.

Objective：To compare the risk of metabolic syndromes in first episode schizophrenia treated with chlorpromazine or risperidone for one year，in an effort to explore intervention model in reducing prevalence of metabolic syndromes.Methods：All consecutive patients with first episode schizophrenia admitted at our referral psychiatric hospital were recruited in a prospective randomized study and were randomized to receive chlorpromazine or risperidone.Body weight，height，blood pressure（SBP/DBP），triglyceride（TG），high-density lipoproteins（HDL），fasting blood sugar（FBS），postprandial blood sugar（PPBS）and glycosylated hemoglobin（HbA1c）levels were measured on admission and at the end of month 1，month 3，month 6 and month 12.Prevalence of metabolic syndromes was assessed based on ATP IIIA criteria.Results：Analysis on 198 patients enrolled showed a prevalence of ATP IIIA-defined metabolic syndromes of 11.1%on admission and 14.1%at the end of month 12（χ2=26.21，P＜0.01）.Pn admission and at the end of month 12，12 and 17 patients（adjusted χ2=20.85，P＜0.01）in chlorpromazine group and，10 and 11 patients（adjusted χ2=1.97，P=0.16）in risperidone group were identified as metabolic syndrome，respectively. Serum triglyceride（TG），fasting blood sugar（FBS），postprandial blood sugar（PPBS）and glycosylated hemoglobin（HbA1c）levels were higher in chlorpromazine than in risperidone.The males were more likely to contract metabolic syndrome than the females（r=0.17，P=0.02）.There was no significant difference in relationship with metabolic syndromes between the two antipsychotics（r=0.07，P=0.32）.Conclusion：Both chlorpromazine and risperidone could induce and worsen the symptoms of metabolic syndromes in first episode schizophrenia.Further studies were needed to verify the different effects of antipsychotics on male and female.

Chlorpromazine Risperidone First episode schizophrenia Metabolic syndromes

2009-03-03）

（本文編輯：武春艷）

One-year follow-up for risk of metabolic syndromes in first episode schizophrenia treated with chlorpromazine or risperidone Qin Hongyun，Qu Zhengwan.Shanghai Pudong Menyal Healyh Cenyre，Shanghai 200124

上海市浦東新區精神衛生中心 200124。通信作者瞿正萬，電子信箱wwl505516@sohu.com