替羅非班對非ST段抬高性急性冠脈綜合征的療效和安全性觀察

陳 潔,王敬萍,雷新宇,柴曉紅,王日軍,張曉娟

非ST段抬高性急性冠脈綜合征(ACS)包括急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UAP)。其共同的病理特征為動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛,并發不同程度的表面血栓形成,血管收縮,遠端血管栓塞導致急性或亞急性的心肌缺血、缺氧。近年,國外研究表明血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑能夠在原有ACS標準治療的基礎上再減少缺血事件的發生率[1,2]。而國內血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑還未得到廣泛的應用,尤其在非介入病例中的應用經驗不多。本研究旨在觀察此類高危患者在原有標準治療基礎上聯合應用國產替羅非班的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年5月—2010年2月我院收治的高危UAP或 NSTEMI患者 46例,其中男 31例,女 15例,年齡(63.8±10.1)歲。入選標準:年齡18歲～80歲;癥狀發生在48 h內,有反復發作的胸痛,典型的ST-T改變或心肌酶學增高;同意自費應用替羅非班。排除標準:妊娠、哺乳期婦女;急性ST段抬高型心肌梗死;對替羅非班過敏者;血小板計數小于100×109/L;具抗凝治療的禁忌癥:如嚴重而未控制的高血壓,1年內腦血管病史,1月內大的外科手術史,已知的凝血障礙,血小板減少或血小板異常史等;嚴重的肝腎功能不全;急性心包炎等。

1.2 給藥方法 所有患者均予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 g,每日1次。為避免應用多種抗栓劑,增加出血并發癥,低分子肝素應用半量,如依諾肝素0.4 mL～0.6 mL,每日1次。同時給予硝酸酯類擴血管治療、他汀類調脂、β受體阻滯劑降低心肌耗氧量等治療。在以上常規治療基礎上,給予微量泵持續靜脈泵入國產鹽酸替羅非班(商品名欣維寧,武漢遠大制藥集團生產),先予0.4g/(kg?min)的負荷量30 min,再以0.1 g/(kg?min)劑量持續泵入48h～120h。個別高齡或合并輕度腎功能不全患者以 0.05 g/(kg?min)劑量維持。

1.3 觀察指標 患者入選后常規檢查心電圖、心肌酶、血常規,記錄臨床癥狀和體征,并觀察其動態變化。觀察用藥前及用藥后各72 h內心絞痛發作次數;記錄用藥前及用藥后48 h 12導聯心電圖,以NST(12導聯心電圖中ST段壓低≥0.1 mV的導聯個數)表示心肌缺血的范圍,以缺血最嚴重導聯ST段壓低值代表心肌缺血程度;用藥前和用藥后48 h血小板計數;用藥后48 h臨床出血情況。

1.4 統計學處理 使用SPSS 11.0統計軟件分析,計量資料用均數±標準差(±s)表示,采用 t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 用藥后,心絞痛發作次數由(1.97±1.60)次減少至(0.19±0.40)次(P＜0.01)。詳見表1。

2.2 心電圖療效 治療后NST明顯減少,ST段壓低值亦明顯減小,與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.01)。詳見表1。

表1 治療前后各項指標比較(±s)

表1 治療前后各項指標比較(±s)

時段 n 心絞痛發作次數(次)NST(個)ST段壓低(mm)血小板計數(×109/L)治療前 46 1.97±1.60 4.68±2.21 1.61±0.96 225.66±68.75治療后 46 0.19±0.40 1.89±2.00 0.52±0.56 232.72±66.39 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05

2.3 副反應 用藥前后比較,皮膚黏膜、泌尿系統、消化系統出血發生的差異無統計學意義。用藥前后無致命性出血發生,但用藥后有2例輕度出血,表現為牙齦出血和鼻出血。

3 討 論

非ST段抬高性ACS的主要發病原因是非閉塞性血栓形成,其成分為富含血小板的白色血栓,并且這類患者多為冠脈多支病變嚴重狹窄,伴有陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病等。對急性非ST段抬高性ACS的早期治療應強調抗血小板、抗凝及血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的充分合理使用。血小板聚集在血栓形成中發揮先導而關鍵的作用。已在臨床廣為使用的抗血小板制劑(以阿司匹林、氯吡格雷為代表)只能通過阻滯血小板活化的一條途徑來抑制血小板聚集,因而療效有限。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是一類全新的抗血小板藥物,它通過與血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受體結合,占據其上的結合位點,使GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結合,抑制血小板交聯,從而抑制血小板性血栓形成發揮抗血小板作用。研究表明,與肝素和阿司匹林合用,可明顯減少ACS患者缺血事件的發生率[1,2]。本研究亦觀察到,替羅非班與阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素合用可顯著減少非ST段抬高性ACS患者心絞痛發作次數、降低心肌缺血程度,緩解癥狀近而改善預后,為患者爭取到進行冠脈介入治療或冠脈搭橋手術的機會。

關于安全性,多數出血并發癥的發生率增高,與過多或過長時間地應用肝素有關。本研究中為避免出血并發癥的增加,聯合應用低分子肝素時,低分子肝素減為半量;同時根據年齡及腎功能,酌情減少替羅非班劑量,最低劑量為0.05 g/(kg?min)。結果表明出血的并發癥與用藥前比較無統計學意義,無致命性出血的發生,僅發現輕度出血有增加趨勢。治療前后血小板計數差異無統計學意義,亦未見嚴重的血小板減少癥(血小板計數＜50×109/L)。提示應用替羅非班治療具有良好的安全性。但據報道,嚴重血小板減少癥多急性發作,故應在用藥后4 h～6 h進行血小板計數,并在整個治療過程中嚴密隨訪,本研究中每天均進行血小板計數檢測。關于使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的療程多長為宜,尚不清楚,多數研究采用2 d～3 d療程,本研究中,某些重癥患者應用2 d后仍有發作,故延長用藥時間,最長應用5 d,此后心肌缺血得到更持久而穩定的改善,心絞痛發作次數明顯減少。為近一步冠脈介入或冠脈搭橋治療提供更好的條件[3-5]。

總之,替羅非班是一種高效、高選擇性GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,其抗凝作用更全面、有效,安全性良好。在非ST段抬高性ACS患者的治療中不但能顯著控制心絞痛發作,改善心肌供血,近而可改善其近、遠期預后。在冠心病的治療領域具有良好的應用前景。

[1]T he PRISM-PLUS Study Investigators.Inhibition of the platelet glycoproteinⅡb-Ⅲa receptor with tirofiban inn unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction[J].N Engl J M ed,1998,338:1488-1497.

[2]The RESTORE Investigators.Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocatial infarction undergoing coronary angioplasty[J].Circulation,1997,96:1445-1453.

[3]李芳,余素琴,王琳.替羅非班對急性冠狀動脈綜合癥患者臨床癥狀和心電圖的影響[J].臨床心血管病雜志,2004,20(8):466-467.

[4]趙春杰,齊新.血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在急性冠脈綜合癥中的評價[J].醫學綜合,2003,9(7):409-411.

[5]鹽酸替羅非班多中心臨床研究協作組.鹽酸替羅非班對急性冠狀動脈綜合癥的療效和安全性評價[J].臨床心血管病雜志,2006,22(4):220-222.