氯化鉀注射液中出現煙霧狀顆粒的原因分析

周長城，張 麗，劉江華，謝志軍

（新疆維吾爾自治區制藥廠，新疆烏魯木齊 830032）

氯化鉀注射液是用于治療低血鉀的電解質補充藥，目前執行的是《中國藥典》2005年版二部[1]及其“附錄ⅠB注射劑”的標準，該標準要求氯化鉀注射液必須按照《中國藥典》2005年版二部“附錄ⅨH可見異物檢查法”的要求進行檢查[1]，同時還應符合國家食品藥品監督管理局發布的《可見異物檢查法補充規定（一、二部）》的要求，“注射劑均不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2 mm纖毛和塊狀物等明顯外來物的可見異物，并在旋轉時不得檢出煙霧狀微粒柱。”新疆制藥廠在生產氯化鉀注射液（規格：10 ml∶1 g，下同）過程中，在燈檢時發現有的批次的產品中出現煙霧狀顆粒，在燈下觀察為淡黃色，沉淀在安瓿的底部，經震蕩旋起成為柱狀得以發現。將該產品在抽濾裝置上用0.45μm聚纖維素酯膜進行抽濾，結果在濾膜上出現黃色沉淀。為查找煙霧狀顆粒生成的原因，筆者更換了原料生產廠家，并進行了排查實驗，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

氯化鉀原料來自四川自貢鴻鶴藥業有限公司；10 ml安瓿由重慶北碚玻璃制品有限公司生產；500 ml輸液瓶由四川犍為玻業有限公司生產；玻璃抽濾漏斗；0.45μm聚纖維素酯膜。

1.2 方法

1.2.1 氯化鉀注射液成品包括氯化鉀原料、注射用水、安瓿，要找到煙霧狀顆粒形成的原因，就要將這三者產生煙霧狀顆粒的可能一一排除。筆者用輸液瓶和安瓿進行同等實驗對比。

1.2.2 配制氯化鉀注射液3 000 ml∶300 g氯化鉀，加注射用水至3 000 ml，仿成品制作工藝使用活性炭攪拌，并抽濾脫炭。

1.2.3 按照下列步驟進行操作，操作完畢之后進行抽濾，觀察濾膜的顏色變化（具體步驟見結果項下內容）。

2 結果

見表1。

表1 實驗步驟

3 討論

由表1步驟7的結果可知，氯化鉀注射液中的物質不易與玻璃發生反應，也就是說步驟4、5在滅菌前后的顏色變化，純屬于氯化鉀注射液中的物質自身變化。從步驟6的結果來看，氯化鉀注射液中的物質能夠與鐵迅速發生反應，說明這種物質在加熱狀態下有很強的氧化性，能迅速把鐵原子氧化成棕色的Fe3+。根據廠家提供的氯化鉀生產工藝分析廠家提供的氯化鉀原料生產過程。

化鹽A：根據原鹽的化驗結果，決定加入鹽酸、高錳酸鉀、氯化鋇的量。如果原鹽中溴化物符合《中國藥典》標準，則不加高錳酸鉀。每次加入的試劑量，即使過量，也會在后續工序中去除。高錳酸鉀受熱不穩定，產生部分沉淀可以過濾掉，其殘留物與溴化物殘留中只要求達到《中國藥典》標準即可。采用5μm鈦棒精過濾。化鹽B：加入氫氧化鉀、碳酸鉀去除鈣離子、鎂離子、鋇離子和鐵離子。采用0.5μm鈦棒進行過濾[2-4]。

從氯化鉀原料的生產工藝中，可以看出影響氯化鉀注射劑產生沉淀的原因，可能跟高錳酸鉀、溴化物殘留相關，而高錳酸鉀、溴化物具有較強的氧化性，可以和很多物質進行反應。從氯化鉀原料的檢驗進行分析，《中國藥典》2005年版二部的標準中是用比色法來判定這兩種成分殘留量的，如“錳鹽：取本品2.0 g，加水8 ml溶解后，加氫氧化鈉試液2 ml，搖勻，放置10 min，不得顯色。”以及“溴化物：取本品2.0 g，加水10 ml使溶解，加鹽酸3滴與三氯甲烷1 ml，邊振搖邊滴加2%氯胺T溶液（臨用新制）3滴，三氯甲烷層如顯色，與標準溴化鉀溶液（精密稱取在105℃干燥至恒重的溴化鉀0.148 5 g，加水使溶解成100 ml，搖勻）1.0 ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深。”這在檢驗上存在一定的視覺誤差，因此可以懷疑此殘留物接近上限時，注射劑生產會出現明顯異常，而殘留物接近下限時，注射劑生產就會正常。希望《中國藥典》中將來會改變控制氯化鉀殘留物的方法，使得氯化鉀原料中的高錳酸鉀、溴化物殘留能夠得到完全的控制。

因條件有限，未能分析出煙霧狀顆粒的具體成分和結構，留待有能力的專業分析人員用核磁共振等方法予以分析，能夠將上述煙霧狀顆粒的真面目完整地呈現出來。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部.北京:化學工業出版社,2005:762,附錄6,66.

[2]溫堅,夏敬民.氯化鉀注射液與替硝唑葡萄糖注射液配伍的穩定性[J].醫藥導報,2005,24(3):251.

[3]陳琳.替硝唑葡萄糖注射液與4種注射用頭孢菌素配伍的穩定性考察[J].中國藥業,2006,15(8):33-35.

[4]曹劍波,嚴佳棟,錢金娥,等.奧硝唑氯化鈉注射液與氨甲環酸注射液的配伍穩定性[J].抗感染藥學,2004,1(3):140-141.