全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療初發急性早幼粒細胞白血病21例臨床分析

葛洪峰 袁鐘 李旭 段永建 高玉花 宋華勇 翟彥杰 時磊

APL是急性白血病(AML)中第一個成功使用靶向治療的白血病亞型，預后較好，CR后可提高存活率。本病病情兇險，許多患者因出血等并發癥死于CR前期。全反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)兩者單獨用藥治療APL取得了很高的緩解率,但獲得CR所需時間較長，平均約45天。一些基礎研究表明[1～3]，ATRA與As2O3均可誘導PML-RARα融合蛋白調變/降解，ATRA與As2O3之間不存在交叉耐藥，在某種程度上表現為協同增強的作用。兩藥聯合應用可根除小鼠APL模型的白血病細胞克隆，其療效較單用ATRA或As2O3者更為顯著。本研究應用ATRA和As2O3聯合治療初發APL,并與單用ATRA和As2O3比較，以觀察聯合用藥在初發APL患者的應用價值。

1 研究對象與方法

1.1 對象 本研究選擇自2006年4月～2008年12月，來自河南大學第一附屬醫院、遵義醫學院附屬醫院住院的初發APL患者96例。對可研究的96例患者進行分析。其中ATRA組43例，As2O332例，ATRA加As2O3組21例。男55例，女41例，年齡16～70歲，平均年齡32歲。各組在年齡、性別、臨床特征等方面的差異均無統計學意義。患者心、肺、肝、腎功能正常。96例患者均符合FAB標準急性非淋巴細胞白血病(ANLL)-M3型。三組患者的白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、骨髓早幼粒細胞數(MPC)檢查資料差異無統計學意義。96例患者68例行PML-RARα融合基因檢查，全部陽性。

1.2 方法 ATRA治療組：ATRA 45mg/(m2·d),分3次口服；As2O3治療組：0.1%As2O310ml/d，用10%葡萄糖500ml稀釋,每天1次靜脈滴注；ATRA加As2O3組:0.1%As2O310ml/d，用10%葡萄糖500ml稀釋，靜脈滴注，同時應用ATRA25mg/(m2·d)，分2次口服。以上治療如患者能夠耐受直至CR結束誘導緩解治療，如不能耐受可減量或短期停藥，最長不超過60d。

緩解后的治療：APL一旦CR，給予柔紅霉素45mg/(m2·d)×3d或去甲氧柔紅霉素10mg/(m2·d)×3d；阿糖胞苷100mg/(m2·d)×7d鞏固4療程。然后予ATRA加甲氨喋呤(MTX)、六巰基嘌呤(6-MP)維持治療。

病情觀察：每日觀察患者生命體征及病情變化。血常規檢查隔日1次，每周查肝腎功能、心電圖。密切觀察出凝血指標的變化，如有異常，及時應用新鮮冰凍血漿、Fg、凝血酶原復合物等治療。對于并發感染的患者給予抗感染治療，Hb＜60g/L輸注紅細胞，PLT＜20×109/L時輸注血小板。WBC＞10×109/L時加用柔紅霉素(40mg/d，連用2～5d)。患者如出現維甲酸綜合征(RAS)時暫停用維甲酸，并用地塞米松、利尿劑等對癥治療。

1.3 不良反應及評價 毒性評價根據WHO標準

1.4 療效標準 療效標準參照文獻[4]

1.5 統計學處理 用SAS統計軟件處理數據，計量資料用Wilcoxon scores檢驗，率的比較用Kruska-Wallis檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 對比3組患者的CR率、早期死亡率以及達到CR所需時間。早期死亡定義為在治療后20d內的死亡。3組CR率差異無統計學意義(P＞0.05)，但聯合治療組明顯縮短了達到CR所需的時間(均P＜0.05)。三組早期死亡率差異均無統計學意義。ATRA組和As2O3組在達CR所需時間上比較差異無統計學意義(P＞0.05) 。三組患者臨床療效比較見表1。

表1 三組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應 ATRA加As2O3組和ATRA組在皮膚反應、頭痛的發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，但比As2O3組高(P＜0.05)。3組在肝功能損害、消化道癥狀、呼吸困難、水腫的不良反應方面差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 隨訪 隨訪至2009年2月，隨訪時間為4～28個月，20例完全緩解患者無一例復發。

3 討論

APL是AML中的一個特殊亞型。95%以上APL患者有t(15;17)染色體易位，產生嵌合基因PML-RARα，編碼PML/RARα融合蛋白[5]。我們觀察的96例患者中68例行PML-RARα融合基因檢查，結果均陽性。PML/RARα融合蛋白可能是ATRA和As2O3臨床治療作用的共同靶點；Gianni等[6]和Rego等[7]認為兩者具有協同作用，兩種藥物聯合應用可增強各自誘導細胞分化凋亡的能力；兩種藥物沒有交叉耐藥作用，且可促進相互之間的敏感性。譚映霞等[3]報道，兩藥聯合誘導細胞分化和凋亡的能力均強于As2O3或ATRA單獨用藥。動物實驗結果也顯示ATRA和As2O3聯合應用可以根除白血病細胞克隆[8]。本研究中ATRA和As2O3兩藥聯合治療初發APL比單獨應用ATRA、As2O3CR率高、早期死亡率低。與單藥組相比，ATRA和As2O3聯合治療組獲完全緩解所需的時間明顯縮短，顯示了聯合用藥的優勢。這與兩藥聯合應用可以更快地降低異常早幼粒細胞數量，更早地減輕了炎癥反應、糾正了凝血障礙有關[9]。有研究證實，白血病達到CR所需的時間越短，其后接受強化治療獲得持續緩解的時間就越長，長期無病生存率就越高[10]。提示接受ATRA和As2O3聯合誘導治療的APL患者可能獲得更高的長期無病生存率。但有待進一步觀察驗證。另外，ATRA和As2O3兩者聯合應用是否增加毒性也是臨床需要考慮的問題。本研究顯示兩者聯用并不比單獨應用增加毒性。且出現的不良反應大多是可以控制的。

綜上所述，ATRA聯合As2O3治療初發APL可獲得完全緩解的時間明顯縮短，不良反應無明顯加重，初步顯示兩藥聯合應對于初發的APL患者具有良好的前景，至于聯合用藥能否提高APL患者CR率、降低早期死亡率及長期療效如何，尚待擴大樣本量進一步研究。

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[6]Gianni M,Koken MH,Chelbi-Alix MK,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenicresistant NB4 cells[J].Blood,1998,91(11):4300-4310.

[7]Rego EM,He LZ,Warrell RP,et al.Retinoic acid and As2O3treatment in transge-nic models of acute promyelocytic leukemia (APL) unravel the distant nature of leu-kemogenic process induced by the PML-RARaand PLZFRARaon coproteins[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(18):10173-10178.

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