糖化白蛋白在甲狀腺功能紊亂患者中的水平變化及其影響因素

梁國威,賈 玫,徐 旭,李 巖,王 芳

(1.航天中心醫院 檢驗科,北京100049;2.北京大學人民醫院 檢驗科;3.北京友誼醫院檢驗科)

目前,用于糖尿病血糖控制情況的金標準是糖化血紅蛋白(HbA1c),由于紅細胞的半衰期為60天,HbA1c可反映過去1-2個月期間的血糖水平。然而,HbA1c值受紅細胞壽命及血紅蛋白代謝的影響,在溶血性貧血、腎性貧血、變異血紅蛋白血癥,以及反映血糖的短期變化方面,未必能真實的反映血糖控制情況[1]。

糖化白蛋白(GA)測定的是血清中被糖基化的白蛋白,由于白蛋白半衰期為17天左右,GA可反映患者2-3周內的血糖變化情況,較之HbA1c能更為迅速的反映糖尿病患者治療后的血糖控制情況[2]。但是,對于某些疾病如肝硬化[3]、腎臟疾病[4]以及應用糖皮質激素時[5],由于白蛋白的半衰期受到影響,導致GA值偏高或偏低而與HbA1c的變化不一致。

最近的研究顯示[6-7],甲狀腺機能紊亂可引起GA水平變化。本研究的目的是對非糖尿病、無貧血、肝、腎功能正常的甲狀腺功能異常患者,系統性的研究GA水平變化、與血糖、糖化血紅蛋白的相關性及其影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2009年1月-2009年7月北京市海淀區玉泉路地區健康體檢人群及北航天中心醫院、京大學人民醫院、北京友誼醫院門診患者,共分為3組,甲狀腺機能亢進組(甲亢組):男24例,女65例,年齡19-68歲,平均(36.5±11.8)歲;甲狀腺機能減退組(甲減組):男20例,女 43例,年齡18-81歲,平均(50.1±14.4)歲;健康對照組(對照組):男21例,女56例,年齡20-77歲平均(45.0±16.5)歲。入選的甲亢、甲減患者均為未經治療的門診患者,同時除外糖尿病、腎臟、肝臟、貧血疾病。

1.2 方法 (1)臨床基本資料調查:3個單位分別由專人對受試者的年齡、性別、身高、體重進行測量和記錄,并計算體重指數(BMI)。(2)標本測定:使用真空采血管(美國BD公司提供)抽取空腹肘靜脈血,分離的血清標本-80℃保存,由干冰盒送到航天中心醫院進行血清相關指標檢測;HbA1c、血紅蛋白(Hb)采用EDTA抗凝血,由3個單位分別檢測,血液離體4h內檢測完畢。采用奧林巴斯AU2700全自動生化分析儀檢測的指標包括:GA測定:酶法檢測試劑盒、定標品及質控品由日本旭化成制藥株式會社提供,按試劑盒要求進行操作;空腹血糖(FPG)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、谷丙轉氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)檢測試劑、定標品及質控品均由日本第一化學公司提供。HbA1c測定采用高效液相法,儀器(PRIMUS ULTRA 2)及試劑、定標及質控由美國普萊默斯公司提供。促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)采用羅氏E601免疫分析儀測定,試劑、定標及質控由羅氏公司提供。血紅蛋白(Hb)測定采用Sysmex公司XE-2100血球分析儀,試劑、定標及質控由Sysmex公司提供。

1.3 統計學處理 采用SPSS10.0統計軟件,計算時符合正態分布的計量資料用±s表示,不符合正態分布者取自然對數計算值表示。計量資料組間比較采用單因素方差分析,計數資料采用卡方檢驗。單因素相關檢驗采用Pearson相關分析。由于年齡、性別、BMI與GA具有相關性,采用二項分類Logistic分析對組間GA值的比較進行年齡、性別、BMI校正。以P＜0.05做為差別有顯著性的標準。

2 結果

2.1 各組研究對象檢測指標比較 經單因素方差分析:見表1,各組間FPG 、Hb、HbA1c無顯著性差異,見圖1C(P ＞0.05);經校正年齡 、性別 、BMI后 ,甲亢組的GA顯著低于對照組(11.27±1.73%,14.16±1.29%,P＜0.001),甲減組的GA顯著高于對照組(17.30±2.72%,14.16±1.29%,P ＜0.001),見圖1A。甲亢組的GA/HbA1c顯著低于對照組(2.22±0.34,2.83±0.16,P＜0.001),甲減組的GA/HbA1c顯著高于對照組(3.38±0.66,2.83±0.16,P＜0.001),見圖1B。甲亢組的FT3、FT4明顯高于對照組(P＜0.001),BMI、TSH、Alb、Scr明顯低于對照組(P＜0.001);甲減組的FT3、FT4明顯低于對照組(P＜0.001),TSH、Scr明顯高于對照組(P＜0.001),BMI、Alb與對照組無顯著性差異(P＞0.05)。

2.2 各組 FPG、GA、HbA1c相關性分析 對照組的FPG與GA(r=0.612,P＜0.001)、FPG與HbA1c(r=0.649,P＜0.001)、GA 與HbA1c(r=0.780,P＜0.001)呈顯著正相關。甲亢組的FPG與GA(r=0.189,P=0.077)無相關性,FPG與HbA1c(r=0.521,P＜0.001)、GA 與 HbA1c(r=0.352,P=0.001)呈顯著正相關。甲減組的FPG與GA(r=0.004,P=0.975)、GA 與 HbA1c(r=-0.050,P=0.699)無顯著相關性,FPG與HbA1c(r=0.631,P＜0.001)呈高度正相關。

2.3 GA與各檢測指標相互關系 229例研究對象經Pearson相關性分析顯示,GA與年齡(r=0.0.416,P ＜0.001)、lnTSH(r=0.760,P ＜0.001)、Alb((r=0.0.260,P ＜0.001)、Scr(r=0.460,P ＜0.001)呈顯著正相關性;與BMI(r=-0.386,P＜0.001)、lnFT3(r=-0.715,P ＜0.001)、lnFT4(r=-0.690,P＜0.001)呈顯著負相關性。見表2。

表1 各組研究對象檢測指標單因素方差分析統計表(±s)

表1 各組研究對象檢測指標單因素方差分析統計表(±s)

注:與對照組比較:#P＜0.05;*P＜0.001

檢測指標 甲亢組 對照組 甲減組 P值例數(男/女) 89(24/65) 77(21/56) 63(20/43) —年齡(歲) 36.5±11.8* 45.0±16.5 50.1±14.4# ＜0.001 BMI 21.2±3.9* 24.3±3.0 24.6±4.5 ＜0.001 FPG(mmol/L) 5.02±0.56 4.98±0.47 5.07±0.58 0.610 HbA1c(%) 5.11±0.55 5.02±0.51 5.17±0.51 0.230 GA(%)11.27±1.73* 14.16±1.29 17.30±2.72* ＜0.001 GA/HbA1c 2.22±0.34* 2.83±0.16 3.38±0.66* ＜0.001 ln TSH -4.419±0.421*0.527±0.570 3.351±1.155* ＜0.001 lnFT3 2.564±0.515* 1.410±0.185 1.237±0.269* ＜0.001 lnFT4 3.710±0.585* 2.860±0.130 2.245±0.343* ＜0.001 Alb(g/L)43.45±3.43* 45.58±2.65 45.98±2.79 ＜0.001 Scr(umol/L)46.17±13.92* 69.89±14.14 75.42±18.12# ＜0.001 Hb(g/L)16.8±1.8 139.7±1.4 135.3±1.60.238 0.238

圖1 GA(A)、GA/HbA1c(B)、HbA1c(C)三組間比較圖(與對照組比較:*P＜0.001)

表2 GA與各檢測指標Pearson相關性分析表(n=229)

2.4 GA的獨立影響因素 研究對象(n=229)以GA 為因變量,年齡、BMI、FPG、lnTSH 、lnFT3、lnFT4、Alb、Scr為自便量,進行多元線性回歸(α≤0.05),顯示年齡、FPG、lnTSH、lnFT3是血清GA的獨立影響因素,復相關系數 R=0.796,決定系數 R2=0.633。

3 討論

甲狀腺激素對白蛋白的代謝幾乎沒有直接作用,但卻廣泛的影響了白蛋白的合成和分解代謝率,通過增加或減低白蛋白的轉換率,引起白蛋白水平變化。rothschild等[8]對9例甲狀腺正常患者給予大劑量甲狀腺素,對其I131標記的白蛋白進行研究顯示,高甲狀腺激素可同時使白蛋白分解和生成率增加,由于分解率增加超過了合成率的增加,進而導致可交換白蛋白水平下降,形成血漿白蛋白水平的下降。本研究結果顯示,與對照組比較,甲亢患者FPG、HbA1c、Hb無顯著性差異,白蛋白明顯減低,GA水平(11.27±1.73%,14.16±1.29%,P＜0.001)及GA/HbA1c比值顯著低于對照組(2.22±0.34,2.83±0.16,P＜0.001),相關分析顯示GA與FPG(r=0.189,P=0.077)無相關性,而HbA1c與 FPG(r=0.521,P＜0.001)呈明顯正相關,說明甲亢患者由于高甲狀腺激素水平增加了白蛋白的轉換率,降低了白蛋白的糖基化作用時間,導致GA水平下降,出現了GA與HbA1c變化不一致的情況。

對于甲減患者,lewalle等[9]研究顯示,黏液性水腫患者(甲減患者)的血漿白蛋白水平正常是由于低甲狀腺激素使白蛋白的合成和分解率降低以及降低血漿容量,其協同作用結果是降低了白蛋白的轉換率而導致可交換白蛋白增加。本研究結果顯示,與對照組比較,甲減患者FPG 、HbA1c、Hb、Alb 無顯著性差異,GA水平(17.30±2.72,14.16±1.29%,P＜0.001)及GA/HbA1c比值(3.38±0.66,2.83±0.16,P＜0.001)顯著高于對照組,相關分析顯示GA與FPG(r=0.004,P=0.975)、GA 與 HbA1c(r=-0.050,P=0.699)無顯著相關性,HbA1c與FPG(r=0.631,P＜0.001)呈高度正相關。說明甲減患者由于低甲狀腺激素水平導致白蛋白的轉換率減低,增加了白蛋白的糖基化作用時間,導致GA水平升高,出現了GA/HbA1c比值升高。

最近的研究顯示[7]GA與TSH具有顯著正相關性(r=0.723,P ＜0.001),與FT3、FT4具有顯著負相關性(r=-0.661,r=-0.673,P＜0.001),本研究顯示甲狀腺疾病患者(n=229)的GA與TSH、FT3、FT4相關系數分別為 0.760、-0.715、-0.690,與上述研究結果一致。另外,研究顯示GA與年齡呈顯著正相關、與BMI成顯著負相關[9-10],本研究證實在甲狀腺疾病患者(n=229)中,GA也與年齡、BMI也呈顯著的相關性(r=0.418,r=-0.386,P＜0.001)。未見GA與Scr的相關性報道,本研究顯示GA與Scr具有顯著的正相關性(r=0.460,P＜0.001),由于GA可選擇性的通過腎小球濾過,并部分被腎小管重吸收[4,11],因此GA水平也受到腎小球濾過功能的影響,臨床應用中需加以考慮。

通過多元線性回歸分析(入選標準,α≤0.05),顯示年齡、FPG、lnTSH、lnFT3是血清GA的獨立影響因素,即除了血糖、年齡的高低是GA的主要影響因素外,對于甲狀腺疾病患者而言,甲狀腺激素水平是影響GA水平的重要因素。

綜上所述,高水平甲狀腺激素引起GA降低,低水平甲狀腺激素引起GA增高,甲狀腺激素對GA水平呈現負性調節。由于糖尿病患者常伴有甲狀腺疾病[12,13],因此,在使用GA對糖尿病伴甲狀腺功能異常的患者進行血糖監測時,除了考慮年齡、體重指數、腎臟功能的影響因素外,應重視甲狀腺激素對血清GA的影響。

[1]Jeffcoate SL.Diabetes control and complications:the role of glycated haemoglobin,25 years on[J].Diabet Med,2004,21(7):657.

[2]Takahashi S,Uchino H,Shimizu T,et al.Comparison of glycated albumin(GA)and glycated hemoglobin(HbA1c)in type 2 diabetic patients:usefulnessof GA forevaluation of short-term changes in glycemic control[J].Endocr J,2007,54(1):139.

[3]Miyamoto H,Suzuki H,Yokoyama Y,et al.Relationship between glycated albumin(GA)and glycated hemoglobin(A1c)in 255 patients with liver diseases using cross-sectional laboratory data[J].Rinsho Byori,2008,56(9):761.

[4]Cha T,Tahara Y,Yamato E,Yoneda H,et al.Renal handling of glycated albumin in non-insulin-dependent diabetes mellitus with nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract,1991,12(3):149.

[5]Nawa K,Nakamura T,Kumatori A,et al.Glucocorticoid-dependent expression of the albumin gene in adult rat hepatocytes[J].J Biol Chem,1986,261(36):16883.

[6]Moriyama K,Kanamoto N,Hataya Y,et al.A case of type 2 diabetesmellitus developing hypothyroidism discovered as aresult of a discrepancy between glycated hemoglobin and glycated albumin values[J].Diabetes Res Clin Pract,2006,71(3):227.

[7]Koga M,Murai J,Saito H,et al.Effects of thyroid hormone on serum glycated albumin levels:study onnon-diabetic subjects[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,4(2):163.

[8]rothschild MA,baumanA,yalow RS,berson SA.the effect of large doses of desiccated thyroid on the distribution and metabolism of albumin-i 131 in euthyroid subjects[J].J Clin Iinvest,1957,36(3):422.

[9]Miyashita Y,Nishimura R,Morimoto A,et al.Glycated albumin is low in obese,type 2 diabetic patients[J].Diabetes Res Clin Pract,2007,78(1):51.

[10]Okada T,Nakao T,Matsumoto H,Influence of age and nutritional status on glycated albumin values in hemodialysis patients[J].Intern Med,2009,48(17):1495.

[11]Bendayan M,Londo?o I.Reabsorption of native and glycated albumin by renal proximal tubular epithelial cells[J].Am J Physiol,1996,271(2 Pt 2):F261.

[12]Araujo J,Brand?o LA,Guimar?es RL,et al.Prevalence of autoimmune thyroid disease and thyroid dysfunction in young Brazilian patients with type 1 diabetes[J].Pediatr Diabetes,2008,9(4 Pt 1):272.

[13]Radaideh AR,Nusier MK,Amari FL,et al.Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan[J].Saudi Med J,2004,25(8):1046.