抗精神病藥物的藥物經濟學評價（上）

中國醫師協會藥物經濟學評價中心

1 研究背景

精神分裂癥是一組嚴重的精神疾病，因癥狀持續、起病于青壯年而導致較高的患病率和嚴重的功能損害，常危及家庭和社會的安全和穩定。1952年臨床發現氯丙嗪具有抗精神病療效，才開始了精神分裂癥等精神病障礙的現代治療。之后的30多年間，氯丙嗪、氟哌啶醇等一直應用于臨床，并稱之為“經典抗精神病藥(classic antipsychotics)”，其主要作用機制與阻斷中樞多巴胺D2受體有關，但因療效譜性的局限和各種突出的不良反應，特別是嚴重的錐體外系癥狀(EPSs)導致患者持續的功能損害、病恥感和治療依從性差。EPSs的罹患率高達60%，包括帕金森病、急性肌緊張、靜坐不能和遲發性運動障礙。對精神分裂癥的療效主要限于陽性癥狀，至少50%的患者在治療情況下仍持續存在各種精神癥狀和功能缺陷，20%的患者在接受治療劑量的經典抗精神病藥治療時仍出現復發，以致反復住院、社會醫療資源負擔加重和預后不良。

隨著非典型抗精神病藥的原型藥物——氯氮平應用于臨床實踐后，發現其具有突出的抗精神病作用，幾乎不引起EPSs，對中樞多巴胺D2受體的阻斷作用較弱，更主要是通過阻斷5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和調節谷氨酸受體等多種受體而起作用，于是提出了“非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)”的最初定義，即不再以多巴胺D2受體阻斷作用作為抗精神病藥唯一的生化機制解釋。由于氯氮平長期使用易致體重增加、高脂血癥和糖尿病，且對年輕患者更具危險性，并大大增加了患者因心肌病變而猝死、代謝障礙所致糖尿病并發癥、粒細胞缺乏癥及譫妄發生的危險，因此在臨床上，氯氮平只能限于難治性病例。精神藥理學專家開始專注于研發具有氯氮平樣治療作用同時又可避免其嚴重不良反應的新藥，近15年來，新型非典型抗精神病藥不斷問世，利培酮(Risperidone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平 (Quetiapine)、齊拉西酮 (Ziprasidone)、阿密舒必利(Amisulpiride)和阿立哌唑(Aripiprazole)等已成為代表藥物。據中國10個省市的46家精神疾病專科醫院或綜合醫院精神科的4 779例住院和門診精神分裂癥患者藥物使用狀況調查，55%使用典型抗精神病藥，61.8%使用非典型抗精神病藥。312例接受長效抗精神病藥，74%接受單一抗精神病藥治療，26%聯合使用2種及以上抗精神病藥。可見國內精神分裂癥藥物處方逐漸以非典型抗精神病藥占主流，有大劑量和聯合用藥的趨勢，經濟負擔和患者的癥狀表現對精神藥物的處方方式影響較大[1]。

目前有關第一代、第二代抗精神病藥的臨床試驗和應用性研究已頗具規模，涉及療效和安全性評價的結果報告也很多，但卻缺乏經濟學方面的評價。本研究旨在通過回顧性的藥物經濟學研究，將藥物的成本和臨床療效、安全性、耐受性結合起來，以便指導臨床醫生根據患者的臨床表現、既往用藥情況和個體化的藥物不良反應等情況，為患者選擇高效、低毒和經濟的藥物。

2 研究目的

在抗精神病藥使用調查和回顧性收集文獻的基礎上，計算其療效、不良反應和治療經濟學的平均水平，建立藥物經濟學評價模型，一方面為臨床合理用藥提供指導，另一方面為同類藥物的價格水平提供衡量標準。

3 研究方法

3.1 專家咨詢

通過專家咨詢訪談列出目前臨床使用的前6～10種抗精神病藥物，并對其療效、安全性、耐受性及療程費用進行評價。

第一代抗精神病藥：氯丙嗪(chlorpromazine)，奮乃靜(perphenazine)，氟哌啶醇(haloperidol)，舒必利(sulpiride)。

第二代抗精神病藥：氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奧氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)。

3.2 現有數據收集

收集研究藥物（該品種的原研藥）的產品信息、臨床研究資料。

3.2.1 從廠家收集藥品信息包括：通用名、商品名、類別、劑型、規格、單價、日用藥費用（DDD）、市場份額、銷售量。

3.2.2 分別從互聯網資料庫Medline、Pubmed、Ovid、Science-Direct和Proquest以及國內有關專業期刊公開發表的研究報道中搜尋10年內與關鍵詞有關的國內公開發表文獻（包括隨機對照研究(RCTs)、薈萃分析(Meta分析)、開放性研究和病例報告，藥物經濟學研究）或來自醫院的臨床試驗數據。

數據包括：①發表雜志名稱、級別、發表時間；②臨床研究時間、研究單位、研究例數；③研究設計：雙盲、單盲、開放；④對照藥品信息：通用名、商品名、類別、劑型、規格、單價；⑤研究中的用藥方案：劑量、用法、時間；⑥臨床研究的觀察指標和療效判定；⑦療效；⑧不良反應及依從性。

3.3 中國10省市精神藥物治療精神分裂癥的使用現狀調查

3.3.1研究對象在參加調查的10省市、46家醫院所有住院和門診精神分裂癥患者中選取符合以下標準的病例，按病程分為急性期和慢性期治療病人。

入選標準：年齡，不限；性別，不限；診斷標準，CCMD-3；病程，首發/復發；單一抗精神藥物治療；急性期治療滿8周/慢性期治療滿1年。

排除標準：嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、酒精及藥物濫用患者；使用其他抗精神分裂癥藥物；孕婦，哺乳期婦女；急性期治療不足8周/慢性期治療不足1年的患者。

3.3.2調查內容

3.3.2.1 人口學資料收集 包括病人年齡、性別、職業、月收入等。

3.3.2.2 藥品使用數據 包括藥品使用種類、規格、劑量、療程用量。

3.3.2.3 成本數據收集 主要是直接醫療成本（包括藥品、治療、檢查、護理、床位、設施費用及不良反應的治療費用）和間接成本。

3.3.2.4 臨床療效指標 急性期：評分標準，PASS量表。痊愈：減分率≥75%；顯著進步：≥50%；進步：≥25%；無效：＜25%。不良反應：種類、是否治療、治療方法。TESS評分≥2為不良事件。

維持期：除急性期指標外，還有依從性，復發率，再入院率。

3.4 藥物經濟學評價決策模型

通過收集臨床精神分裂癥自然史各種轉歸幾率及經濟學多種參數，擬建立維持期藥物經濟學評價決策模型。

3.5 分析方法

3.5.1 系統評價第一代、第二代抗精神病藥物的療效、安全性、經濟性。

3.5.2 建立決策樹模型，比較第一代、第二代抗精神病藥物急性期/慢性期治療的平均成本效果比和增量成本效果比。

3.5.3 單因素敏感度分析：藥品價格改變，治療效果指標的可信限。閾度分析：達到損益平衡點時藥品的價格。

4 研究結果

4.1 第一代、第二代抗精神病藥物的系統評價

4.1.1療效、安全性和耐受性系統評價2001年9月，世界精神病學協會工作組（WPA）與各國精神科醫生達成的《第二代抗精神病藥物有效性與應用的共識聲明》中指出：第一代抗精神病藥物誕生于1952年，主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等。這些藥物雖能改善精神分裂癥病人的癥狀，但不少服這些藥的病人會出現運動系統不良反應，導致生活質量下降，難以回歸社會，導致人們歧視精神病人，醫患關系被破壞，病人不服從治療，從而增加了復發的危險性。另外，第一代抗精神病藥并不能減輕所有癥狀和精神分裂癥導致的殘疾，有50%的病人有持久的或殘留的癥狀，至少20%的病人在服用了足量藥物的情況下，仍然頻繁復發而需要住院治療，給社會、衛生機構和病人家庭帶來明顯的經濟負擔。

第二代抗精神病藥物可明顯減輕精神分裂癥的陽性癥狀，同時還可以改善陰性癥狀、情感癥狀和認知損害在錐體外系癥狀、遲發性運動障礙，多數患者的泌乳素水平升高及帶來的內分泌反應等方面的不良反應較小，且依從性好，能使患者生活質量得到明顯的改善。同時，有臨床經驗顯示，某些第二代抗精神病藥有引起體重增加或血糖、膽固醇和甘油三酯升高的風險。但是，這些風險的程度及對于死亡率或患病率的影響尚不明了。費用高是限制第二代抗精神病藥物使用的主要原因。盡管這些藥物每一片的費用遠遠高于經典的抗精神病藥物，但是應該注意到藥費僅占總治療費用的一小部分（尤其是住院治療時），至少在發達國家是如此。這樣，雖然每片藥物的費用較高，但使用這些藥物的總體花費要低于使用其他藥物時的花費[2-3]。

非典型抗精神病藥的多藥直接對照研究開展甚少。Volavka等所進行的氯氮平、奧氮平、利培酮和氟哌啶醇治療精神分裂癥療效比較的14周雙盲隨機對照研究是較為重要的研究之一，共納入病例157例，對象為原藥物治療部分有效但仍殘留明顯精神癥狀的患者，結果發現，3種非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平和利培酮在治療后14周分別比基線期臨床精神癥狀評分有顯著減分，具有統計學差異，而氟哌啶醇組未見明顯改善，其中氯氮平組和奧氮平組與氟哌啶醇組之間療效比較具有統計學差異，不過從臨床療效評價看作用有限，奧氮平和利培酮的平均治療劑量分別為30.4 mg/d和11.4 mg/d，明顯高于通常的治療劑量。不良反應方面，EPSs發生率以氟哌啶醇組和利培酮組相對較高，體重增加更多見于氯氮平組和奧氮平組[4-5]。美國杜克大學醫學中心Marx醫師在第8屆世界生物精神病學大會上（2005）報告首次對3種主要的第二代抗精神病藥的平均代表性劑量 (奧氮平11.7 mg/d，133例病人；喹硫平506 mg/d，134例病人；利培酮2.4 mg/d，133例病人)的療效進行了為期52周的對比研究(CAFE），結果顯示：3種藥對第一次發作精神分裂癥病人的療效相似（60%），停藥率幾乎相同（65%～70%），性功能障礙是最常見的不良反應，約累及60%的病人；最嚴重的不良反應為自殺且比未治療危險有增加[6]。Lieberman等人在美國做的CATIE研究（2001.1-2004.12），1 493名患者服用奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和奮乃靜18周的隨機對照臨床試驗結果表明：平均停藥率74%，奧氮平最低（64%），喹硫平最高（82%）；奧氮平在開始停藥時間上長于利培酮和喹硫平，與齊拉西酮和奮乃靜相當[7]。

最近關于抗精神病治療藥物的meta分析得出了相互矛盾的結果。Leucht等(1999)對利培酮、奧氮平、喹硫平和舍吲哚與安慰劑或氟哌啶醇的療效比較的雙盲隨機試驗進行薈萃分析，結果顯示，所有上述新型非典型抗精神病藥的療效均顯著優于安慰劑，但效應度僅為中等程度，與氟哌啶醇相比，療效也是相似或略微有效，包括在陰性癥狀的療效比較也是如此，主要優點在于EPSs的發生率明顯減少[8]。Geddes（2000）對納入12 649名患者的52個隨機對照試驗的meta分析得出：低劑量（≤12mg/天的氟哌啶醇或等效劑量）的第一代抗精神病藥物與第二代抗精神病藥物療效和耐受性相似，后者錐體外系反應較少[9]。有人認為之所以得出這樣的結果是由于納入的臨床試驗允許第一代抗精神病藥物治療采用彈性劑量（即可根據臨床判斷調整劑量）導致對低劑量無反應的病人服用高劑量藥物所致[10]。

Davis等(2003)進行了非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的療效的薈萃分析，共收集124項非典型抗精神病藥與經典抗精神病藥 (18 272例)、18項非典型抗精神病藥間（2 748例）的隨機對照研究，根據Hedges-Olkin法則，采用末次觀察結轉分析方法(LOCF)，分別對均數、標準誤和效應度進行獨立統計分析，結果顯示，氯氮平、阿密舒必利、利培酮和奧氮平與經典抗精神病藥的療效相比，效應度分別為0.49、0.29、0.25和0.21，均顯著優于經典抗精神病藥，P 值分別為 2×10-8、3×10-7、2×10-12和 3×10-9，同時還發現，阿密舒必利、利培酮和奧氮平之間的療效比較無顯著差異性，相對而言，其他6種非典型抗精神病藥包括佐替平、阿立哌唑、舍吲哚、喹硫平、齊拉西酮和瑞莫必利(Remoxipride)與經典抗精神病藥的療效比較無統計學差異性，并因此認為非典型抗精神病藥可能在作用機制方面的不同使其在療效方面也不盡相同[11]。

Kane對常用抗精神病藥物的副作用進行了分級[12]，見表1。(待續)

表1 常用抗精神病藥物的分類、主要副作用特點及劑量范圍

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