肝硬化患者血漿尾加壓素水平與腎動脈阻力的變化

施渝彬,王玉剛,王 霆,施 敏,胡 紀

(上海市長寧區中心醫院,上海,200336)

肝硬化患者腎功能不全發生率很高,且常常表現為腎血管收縮,腎血流減少所導致的功能性腎功能障礙,而在腎臟組織學上無顯著的改變,嚴重者即臨床所見之肝腎綜合征。尾加壓素Ⅱ(uⅡ)是近年發現的一種生長抑素樣環肽,具有強大的血管活性。本研究旨在了解肝硬化時腎血流阻力指數(RI)和uⅡ的變化,并探討兩者與肝硬化患者腎功能惡化的關系。

1 對象與方法

1.1 對象

本院2008年6月～2009年12月肝硬化住院患者46例,其中男 34例,女l2例,年齡35～73歲,平均(43.1±13.1)歲。根據肝功能 Child-Pugh分級為A級14例,B級20例,C級12例。對照組26例,為健康體檢者,其中男19例,女7例,年齡42～70歲,平均(45.8±10.0)歲。肝硬化診斷標準參照2000年9月西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》。所有病例均無心臟病、高血壓病、糖尿病、呼吸衰竭、原發性腎病、惡性腫瘤、手術外傷、甲狀腺功能紊亂、急性出血、尿潴留等疾病,并排除采血前1周內利尿劑、腎毒性藥物、血管活性藥物及生長抑素類藥物應用史。組間性別、年齡差異均無統計學意義。

1.2 方法

①腎動脈RI測定:患者側臥,在彩超下將取樣容積置于腎動脈主干內,屏氣,當血流頻譜顯示清晰時凍結圖象,分別測量收縮期峰值流速(Vmax)、舒張末期流速(Vmin)。每一指標測連續3～5個心動周期,取其均值,再取兩側平均值作為測定值。RI=(Vmax-Vmin)/Vmax。檢查前患者禁食8 h。②uⅡ測定:清晨空腹安靜狀態下,抽取肘靜脈血2ml,置于試管中,以3 000 r/min離心10 min,分離血漿,置于-20℃冰箱保存。uⅡ試劑盒為美國鳳凰公司生產的酶聯免疫試劑盒,檢測方法均為ELISA法,嚴格按照說明書操作。③血肌酐(SCr)用Jaffe速率法,正常參考范圍為44～132 μ mol/L,用使用DADE-RXL分析儀測定。內生肌酐清除率(CCr)的估計:MDRD(mL/min)=(140-年齡)×體重(kg)/[0.825×Scr(μ mol/L)]。

1.3 統計學處理

用SPSS 11.5統計軟件包,結果用以(±s)表示。兩樣本均數的比較采用獨立樣本 t檢驗,多樣本均數的比較采用單因素方差分析。兩變量相關性采用直線相關分析。

2 結 果

肝硬化組腎動脈RI及血漿uⅡ均明顯高于正常對照組,Ccr低于對照組,差異有統計學意義,見表1。

表1 正常對照組與肝硬化組比較

肝硬化不同Child分級時各指標變化。見表2。隨肝硬化病情加重,腎動脈RI逐漸增高,3組間有統計學差異(P<0.05)。而且隨肝損害加重,Ccr逐漸降低,血漿uⅡ水平逐漸升高,組間比較差異顯著(P<0.01或0.05)。uⅡ、腎動脈RI與肝硬化嚴重程度正相關,CCr水平與肝硬化嚴重程度負相關(P<0.01)。uⅡ水平與Ccr水平呈負相關(r=-0.439,P<0.01)。uⅡ水平與腎動脈RI正相關(r=0.314,P<0.05)。

表2 肝硬化不同Child-Pugh分級之間的比較

3 討 論

uⅡ最早是自硬骨魚的脊髓尾部下垂體中分離出來的一種由12個氨基酸組成的生長抑素樣環肽。1998年,Coulouam等[1]首次從人體中克隆出uⅡ,1999年,Ames等首次發現人體中一種孤立的G蛋白偶聯受體GPR14(uT)是uⅡ的特異性受體。uⅡ及其受體廣泛存在于人體的腎臟、血管、血管內皮細胞等各組織,發揮著重要的血流動力學作用。對于肝硬化時血漿uⅡ水平的變化,國內外報道不一。本研究發現,uⅡ水平在肝硬化時較正常對照組明顯升高,而且隨著病情的惡化,患者CCr進行性下降,uⅡ水平呈現不斷升高的趨勢,與Heller等[2]所見一致。也與近年來發現的肝硬化患者體內uⅡ水平與門靜脈壓呈正相關,與腎功能的惡化程度正相關的結論一致[3]。

對于肝硬化時血漿uⅡ的來源,目前尚不完全清楚。有多項研究發現,肝臟可以合成uⅡ,在糖尿病等病理狀態下,肝臟免疫活性uⅡ表達及其受體GPR14 mRNA的表達均明顯高于正常對照組[4]。Heller等發現:肝硬化患者的血漿uⅡ較對照組明顯增高,而經肝-頸靜脈分流術的患者肝靜脈uⅡ明顯高于門靜脈,肝靜脈和門靜脈之間的uⅡ濃度階差提示,肝硬化時肝細胞可以產生uⅡ。同時,肝硬化內毒素血癥等對血管內皮的損傷有可能刺激uⅡ的合成和釋放;高動力循環狀態下外周及內臟動脈廣泛舒張,造成動脈血壓和系統血管阻力的下降亦可導致uⅡ增加。另外,uⅡ、uT在腎臟,尤其是腎小管上皮細胞和腎血管內皮細胞中,有豐富的表達,腎臟有分泌和排泄uⅡ的作用[5],腎功能的惡化本身也可以進一步使血漿uⅡ水平升高[6]。

uⅡ作用于uT后,可通過PLC途徑、RhoA-kinase途徑等來發揮縮血管的效應,它是迄今為止發現的最強的縮血管物質,收縮動脈的強度可達內皮素-1的50倍[7];同時它又可通過促進N0的合成來發揮擴血管的效應。uT具體發揮哪種效應與uT存在的部位有關,uⅡ若激活內皮細胞uT則發揮擴血管效應,若激活血管平滑肌細胞uT則發揮縮血管效應。uⅡ對腎動脈收縮或舒張的影響,報道不一,可能取決于不同的病理生理狀況。有研究發現uⅡ可使游離的鼠腎動脈的灌流血管和阻力血管舒張,從而增加腎血流量[8]。而Song等[9]的研究發現,uⅡ使腎血流量降低,腎小球濾過率的下降。本研究發現,肝硬化時,隨著病情的加重,在血漿uⅡ水平逐漸升高的同時,腎動脈的血流阻力指數也逐漸升高。目前已知uⅡ的血管擴張作用有內皮依賴性并可被L-硝基精氨酸(L-NAME,一種NO合成酶抑制劑)所部分阻斷,剝脫內皮可以使uⅡ的血管收縮作用增強2.5倍;L-NAME的存在可以使其血管收縮作用增強1.5倍。血管內皮的功能狀態和體內是否存在阻斷一氧化氮(NO)合成的物質,是uⅡ能否發揮擴張血管作用的重要影響因素[10-11]。肝硬化時,由于各種原因造成的腎血管內皮的損傷,是阻礙uⅡ在腎臟發揮擴血管作用的可能因素之一;同時門靜脈高壓者內臟組織,如腹主動脈、腸系膜動脈、肝臟、胃腸黏膜等NO合成酶表達升高,一氧化氮(NO)的合成和釋放大量增加[12],也可通過負反饋機制引發內源性NO合成酶抑制劑大量產生,從而阻斷uⅡ介導的腎血管舒張,使其表現為收縮腎血管的作用。使用uⅡ的特異性拮抗劑Palosuran阻斷uⅡ的作用,能選擇性地舒張腎血管,有效提高缺血再灌注后腎的血流量[13],也表明在某些病理狀態下,uⅡ對腎血管起收縮作用。

一般認為,肝硬化患者存在高動力循環,即外周及內臟動脈系統廣泛舒張,造成動脈血壓和系統血管阻力下降,有效血容量的不足。作為代償,機體動用各種機制來糾正這種血流動力學的異常,這些機制包括激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統、抗利尿激素和各種血管活性因子等,引起腎血管的廣泛收縮,腎小球濾過率降低,最終導致肝腎綜合征[14-15]。對于血肌酐升高之前的亞臨床肝腎綜合征,臨床常難以識別,從而喪失早期治療的機會。本研究發現,在肝硬化患者CCr尚未出現變化時,腎動脈RI和血漿uⅡ即出現明顯變化,且與肝硬化的病情嚴重程度相關,提示腎動脈RI是判斷肝硬化是否并發早期腎損害及其嚴重程度的參考因素之一。作為一個強力的血管活性因子,uⅡ很可能通過影響腎血流等途徑,參與了肝硬化腎功能惡化、肝腎綜合征形成的病理生理過程。血漿uⅡ水平升高可能對預測肝硬化患者發生腎功能惡化有一定的幫助;應用uⅡ拮抗劑消除uⅡ對腎動脈血流阻力的不良影響,能否早期防治肝腎綜合征,改善其預后,是值得進一步研究的方向。另外,肝硬化時血漿uⅡ增加的確切原因及uⅡ在肝腎綜合征時的具體作用機制也有待進一步細致深入的臨床和基礎研究。

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