卡培他濱聯合草酸鉑加健脾散結中藥治療晚期復發食管癌的臨床觀察

陳春永 朱迪盈 林少峰

(廣東省中醫院內科,廣東省廣州市大德路 111號,510120)

食管癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,50%以上的食管癌患者診斷時已屬晚期,對于晚期食管癌的姑息治療及輔助治療,化療具有重要地位,已逐步成為食管癌綜合治療的重要部分[1]。卡培他濱(capecitabine,Xeloda,希羅達)聯合草酸鉑(Oxaliplatin,LOHP,奧沙利鉑)的抗腫瘤作用已經得到肯定,現廣泛運用于晚期食管癌、胃癌、大腸癌的臨床治療中[2-3]。但在使用該方案的化療過程中出現的毒副反應,如手足綜合征、惡心、腹瀉、嘔吐、神經毒性等[2,4-5],嚴重影響治療效果和患者的生活質量,已經引起了廣泛的關注。近年來,我們采用卡培他濱聯合草酸鉑加中藥的方案治療晚期復發食管癌,具有良好的減毒增效的作用,臨床效果顯著。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選觀察病例 76例,均為本院門診患者,年齡在 20～70歲之間,中位年齡 55歲。對照組38例 ,男 23例,女 15例;中藥組 38例,男 21例,女 17例。全組患者均為食管癌術后曾接受過 3～6個周期以上的 PF方案(順鉑與 5-FU聯合)化療,無效或緩解后再次進展。所有患者體能狀態 karnofsky評分均在 70分以上,預計生存期大于 3個月以上;血常規、肝腎功能、心電圖正常;既往抗腫瘤治療結束在 4周以上。

1.2 治療方法 卡培他濱聯合草酸鉑化療方案:卡培他濱 1250mg/m2,分 2次餐后溫開水送服,第 1～14天口服;草酸鉑 130mg/m2,靜脈滴注 2～3h,第 1天,忌食冷飲及軀體保暖 24h。每 3周為 1個周期。第 3個周期完成后評價療效,并且詳細觀察記錄不良反應。

對照組在化療同時配合口服大劑量維生素 B6,每次 100mg,每日 3次。

中藥組在化療同時配合中藥內服。處方:黃芪30g,黨參 30g,淮山藥 15g,茯苓 15g,白術 15g,法半夏15g,陳皮 5g,貓爪草 20g,熟地黃 15g,半枝蓮 15g,穿破石 30g,煅牡蠣 30g,穿山甲 5g,甘草 5g。煎取200mL,早晚分服,每天 1劑。

2 評價標準和統計學方法

2.1 療效及毒副反應的評價標準 療效按照WHO1981年制定的標準進行評定,分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩定 (SD)和進展 (PD),有效率(RR)=CR+PR,有效者 4周后再次復查確認。毒副反應按 WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應及分度標準評價,分為 0～Ⅳ度。

2.2 統計學方法 數據分析采用 SPSS13.0統計軟件包,分類資料用百分率進行描述,采用 χ2檢驗比較組間的差距,取 α=0.05為顯著性檢驗水平,P＜0.05認為差異有顯著性。

3 治療結果

3.1 近期療效 76例晚期復發食管癌患者均接受 3個周期的卡培他濱聯合草酸鉑治療,均進行評價。對照組中獲得 CR 1(2.6%)例,PR 16(42.1%)例,SD 13(34.2%)例,PD 8(21.1%)例。而中藥組 CR達 2(5.3%)例,PR達 25(65.8%)例,SD達 9(23.6%)例,PD 2(5.3%)例。中藥組的有效率(RR)71.1%(27例)顯著性的高于對照組 44.7%(17例)(P＜0.05)。見表 1。

表1 第 3個周期化療完成后近期療效情況

3.2 毒副反應 毒副反應主要為骨髓抑制和胃腸道反應(見表 2)。對照組中惡心嘔吐發生率為 60.4%,均為輕中度;中藥組則降低為 26.4%。骨髓抑制主要為白細胞減少,Ⅰ ～Ⅱ度,Ⅲ度發生率分別為 55.3%、2.6%;中藥組Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少發生率下降到23.7%,未見Ⅲ度白細胞減少。神經毒性主要表現為手足麻木、對冷刺激敏感,均為Ⅰ ～Ⅱ度,中藥組的發生率 18.4%也明顯比對照組的 44.8%低。其他的不良反應中腹瀉、貧血、血小板減少、肝功能損害的中藥組發生率分別為 15.8%、10.5%、10.5%、7.9%也比對照組的 34.2%、31.6%、27.9%、16.3%低,而且中藥組中均未見Ⅱ度發生率。此外,中藥組中手足綜合征(21%)、脫發(2.6%)的發生率也明顯低于對照組的 42.1%、13.2%。這些數據表明中藥組能夠明顯地降低不良反應的發生率。

表2 第3個周期化療完成后毒副反應情況[n(%)]

4 討論

卡培他濱是經合理設計的口服氟胞嘧啶氨基甲酸酯新藥,口服給藥后在肝臟被羥酸酯酶轉化為 5'-DFCR,然后被肝臟和腫瘤組織的胞嘧啶脫氨酶轉化成5'-DFUR,在腫瘤部位 5'-DFUR被腫瘤相關的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)轉化為活化的 5-FU,使腫瘤組織 DNA合成障礙,進而影響 RNA及蛋白質的合成[6]。草酸鉑屬于第 3代鉑類抗癌藥,由于側鏈被二氨環己烷(DACH)基團取代,DACH-鉑復合體較順鉑復合體抑制 DNA作用更強,與 DNA結合速率更快,更牢固,具有更強的細胞毒作用,且與順鉑無交叉耐藥性,并與 5-FU有協同增效作用[7]。因此,卡培他濱聯合草酸鉑治療晚期癌癥在臨床上已經取得顯著的效果。

由卡培他濱和草酸鉑引起的毒副反應的機理目前尚不明確,可能與這兩種藥物的藥理特點有關。卡培他濱為口服化療藥物,其本身無細胞毒性,且具有靶向殺傷腫瘤細胞的作用,但是首先被胃、小腸黏膜以原形吸收,可能會對胃腸黏膜產生刺激,從而引起胃腸道反應,比如惡心嘔吐,腹瀉等。而且卡培他濱代謝為 5-FU后在體內經雙氫嘧啶脫氫酶(DPD)分解,產生的代謝產物 α-氟 -β丙胺酸在末梢血管堆積從而引起手足綜合征,臨床上常用口服大劑量維生素 B6、西樂葆、維生素 E等來緩解此癥狀。草酸鉑具有明顯的細胞毒性作用,靶向性不強,且為靜脈注射藥物,因此易造成骨髓抑制和外周神經毒性[8],從而引起貧血、血小板減少、白細胞減少等不良反應。對于草酸鉑引起的毒副反應的防治,目前臨床上常用卡馬西平等藥物[9],但療效均不確切。

食管癌屬于中醫“噎膈”范疇,《諸病源候論》記述:“噎膈者,饑欲得食,但噎塞迎逆于咽喉胸膈之間,食物難入,名曰噎”。本病發病與痰瘀交結、脾腎虧虛有關。晚期食管癌多屬于氣虛陽微者,治宜“健脾益氣,溫陽散結”。基于此,我們在運用卡培他濱聯合草酸鉑化療的同時,重用黃芪、黨參、淮山藥、茯苓、白術、陳皮扶正補虛,益氣健脾,法半夏燥濕化痰,半枝蓮清熱解毒,熟地黃補血滋陰,益精填髓,配合穿破石、貓爪草、穿山甲、煅牡蠣等達到軟堅散結,活血通絡效果。據多項現代實驗及臨床研究,健脾理氣中藥能提高機體免疫功能[10-11]。本組健脾理氣中藥以四君子湯為基礎,可提高機體免疫功能,提高機體對化療的耐受性;貓爪草、穿山甲、煅牡蠣有消散癥瘕,縮小腫塊的功用[12],全方共奏健脾理氣,化痰散結之功。

卡培他濱聯合草酸鉑加健脾散結中藥治療晚期復發食管癌的方案不僅療效確切,而且在防治毒副反應方面也是頗有成效,值得更深入的基礎和臨床研究。

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