長(zhǎng)托寧治療急性肺損傷 33例療效觀察

河南省洛陽市中心醫(yī)院急診科(洛陽 471009) 朱 平 馮青俐 孫新帥

急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫綜合征是一種常見危重癥,病死率高,嚴(yán)重威脅患者的生命并影響其生存質(zhì)量。其主要病理生理特征為肺容積減少,順應(yīng)性降低,通氣 /血流比值失調(diào)。體內(nèi)廣泛分布的乙酰膽堿系統(tǒng)對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的病理生理學(xué)意義[1]。運(yùn)用針對(duì)膽堿能系統(tǒng)的藥物作為ALI/ARDS藥物治療的手段之一,已有了一些可喜的進(jìn)展。長(zhǎng)托寧(Penequinine hydrochlordie,PQN)是一種新型的抗膽堿能藥物,具有選擇性 M1、M3和 N1、N2受體拮抗作用,對(duì) M2受體無明顯作用,且藥效長(zhǎng)副作用較少,在麻醉前用藥、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救等的臨床應(yīng)用已獲得廣泛認(rèn)可[2]。但目前國內(nèi)對(duì)其在 ALI患者的臨床療效研究甚少。我院于 2006年 9月至 2008年10月診治成年(＞ 18歲)ALI患者 56例,對(duì)其中 33例采用長(zhǎng)托寧+ 標(biāo)準(zhǔn)治療,23例僅采用標(biāo)準(zhǔn)治療并對(duì)比療效,現(xiàn)分析報(bào)告如下。

資料與方法

1 研究對(duì)象 56例各種原因引起的 ALI患者隨機(jī)分為 PQN組(長(zhǎng)托寧+標(biāo)準(zhǔn)治療)和標(biāo)準(zhǔn)(ST)組(僅標(biāo)準(zhǔn)治療)兩組,其中 PQN組 33例 (男 18例,女15例 ),年齡 20～ 56歲;ST組 23例 (男 12例 ,女 11例),年齡 22～ 57歲。 患病原因有藥物中毒 (鎮(zhèn)靜劑如安定、巴比妥類)12例,溺水 7例,一氧化碳中毒 20例,重癥肺炎 9例 ,肺栓塞 5例,感染性休克 3例。

診斷標(biāo)準(zhǔn):ALI診斷參照 1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)急性肺損傷 /急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案):①有發(fā)病的高危因素;②急性發(fā)病,呼吸頻數(shù)和 (或 )呼吸窘迫;③低氧血癥:Pa02/Fi02＜300mm Hg(40kPa);④胸部 X線檢查兩肺浸潤(rùn)陰影;⑤肺毛細(xì)血管楔壓(PCW P)＞18mmHg或臨床上能除外心源性肺水腫。兩組患者年齡、性別及病情程度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異(P＞0.05),具有可比性。

2 治療方法 ST組入院后根據(jù)引起 ALI的病因給予針對(duì)病因的相關(guān)治療,例如藥物中毒患者給予洗胃+促醒治療,肺炎患者給予抗生素+吸氧及對(duì)癥治療等,如病情較重者應(yīng)用呼吸機(jī)治療。 PQN組患者在此基礎(chǔ)上同時(shí)給予長(zhǎng)托寧 1mg,每 12h1次或 8h1次,首劑量可加倍,至少連續(xù)應(yīng)用 2d,根據(jù)病情調(diào)整用量。如在應(yīng)用過程中出現(xiàn)副作用主要為精神錯(cuò)亂,嚴(yán)重者須立即停用該藥;如患者未能堅(jiān)持應(yīng)用該藥 2d以上,宣布該患者退出治療組,所有數(shù)據(jù)無效。比較兩組治療前及治療后 2h、24h的呼吸頻率、心率、動(dòng)脈血?dú)夥治觥?/p>

3 評(píng)價(jià)內(nèi)容 比較兩組病死率、住院時(shí)間;測(cè)定入院后和治療后 24h患者的 LIS和 APACHEⅡ評(píng)分,各參數(shù)取 24h最差值。

4 評(píng)分系統(tǒng) 急性生理和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)II(Acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)[1]和肺損傷評(píng)分(Lung injury score,LIS)[2]評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,所有數(shù)據(jù)均以表示,兩組數(shù)據(jù)之間的比較采用 t檢驗(yàn),非參數(shù) Mann-Whitney檢驗(yàn);多組之間的兩兩比較采用方差分析(One-way ANOV A);率的比較采用χ2檢驗(yàn),以 P＜0.05為有顯著性差異,P＜0.01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 動(dòng)脈血?dú)夥治?見表 1。 PQN組患者治療后2h、24h PO2/FiO2、pH與治療前比較均明顯改善(P＜0.05,P＜0.01);PCO2在治療后 2h雖有下降,但與治療前相比較無顯著性差異(P＞0.05),在治療后 24h與治療前比較有顯著性差異(P＜0.01);ST組治療后PCO2、pH與治療前比較均無顯著變化;24 hPO2/FiO2與治療前相比較有顯著性差異(P＜0.05)、治療前 ST組與 PQN組動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^無顯著性差異,治療后比較有顯著性差異(P＜0.05)。

2 心率(HR)、呼吸頻率(RR)和 APACHEⅡ見表 2。 PQN組患者治療后 2h、1dRR和 HR與治療前比較明顯減慢(P＜0.05,P＜0.01)。 ST組治療后RR和 HR與治療前比較雖有所減慢,但無顯著性差異。 PQN組患者治療后 1d APACHEⅡ和 LIS評(píng)分顯著下降 (P＜0.05),而 ST組 APACHEⅡ和 LIS評(píng)分雖有下降,但無顯著性差異。

3 病死率和住院時(shí)間 見表 3。PQN組經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)并最終康復(fù)出院 28例,死亡 5例,死亡原因主要為嚴(yán)重的低氧血癥同時(shí)合并多臟器功能衰竭。ST組死亡 10例,病死率為 43.5%。兩組病死率、住院時(shí)間比較均有顯著性差異(P＜0.05)。

表1 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

表1 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

注:與治療前相比,*P＜0.05,**P＜0.01;與 PQN組相比 ,# P＜0.05,##P＜0.01

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表2 兩組患者治療前后 RR、HR、APACHEⅡ和 LIS評(píng)分的比較

表2 兩組患者治療前后 RR、HR、APACHEⅡ和 LIS評(píng)分的比較

注:與治療前相比,**P＜0.01;與 PQN組相比,##P＜0.01

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表3 兩組患者病死率和住院時(shí)間比較

討 論

ALI時(shí),各種肺內(nèi)肺外因素均可導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞、毒素釋放,導(dǎo)致血管通透性增加及肺微循環(huán)障礙。研究證明[3],急性肺微循環(huán)功能障礙與體內(nèi)釋放大量乙酞膽堿有關(guān),可引起迷走神經(jīng)高度興奮,肺微血管(特別是流出道)持續(xù)痙攣,增加肺毛細(xì)血管通透性,最終導(dǎo)致肺水腫和彌漫性肺組織損傷。另外由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)反射及體液的化學(xué)變化影響,膽堿能受體密度上調(diào),同時(shí)造成血管平滑肌和氣管平滑肌張力增高,可迅速增加氣管阻力和氣管反應(yīng)性。長(zhǎng)托寧選擇性阻滯 M1,M3受體解除小血管平滑肌痙攣使小血管擴(kuò)張,降低心臟前后負(fù)荷,降低肺毛細(xì)血管凈水壓,改善肺微循環(huán);同時(shí),能解除支氣管平滑肌痙攣,減少呼吸道和肺的大量分泌,改善通氣[4]。長(zhǎng)托寧對(duì)其負(fù)反饋?zhàn)饔玫?M2受體作用不明顯,使氣管平滑肌松弛,改善氣道受限,減輕肺泡陷閉,無心率加快的副作用[5]。抗膽堿藥能解除血管平滑肌痙攣,調(diào)節(jié)微循環(huán)舒縮,開放閉塞的微循環(huán)前后通路,使阻隔、淤積在微循環(huán)的血液進(jìn)入循環(huán),重新恢復(fù)灌流。臨床觀察發(fā)現(xiàn)[6],在補(bǔ)充血容量的基礎(chǔ)上應(yīng)用較大劑量的長(zhǎng)托寧,能解除小血管痙攣、擴(kuò)張血管,降低外周阻力及改善微循環(huán),并且與阿托品相比沒有增加心率的副作用。

本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用長(zhǎng)托寧 2h后動(dòng)脈血?dú)饧从忻黠@改善,同時(shí) PO2上升平均達(dá) 15mmHg;治療 24h后PCO2與標(biāo)準(zhǔn)組比較有顯著差異,心率、呼吸頻率均有明顯改善,這顯示長(zhǎng)托寧在改善肺功能方面有顯著療效,可改善肺泡的通氣,提高氧分壓。長(zhǎng)托寧阻斷了 M1受體使支氣管黏膜腺體受到抑制,痰量明顯減少,這種作用在 2h后更為明顯。選擇性 M1和 M3膽堿能受體阻斷劑可松弛氣管平滑肌,氣管口徑擴(kuò)大,黏液分泌及血管滲出減少,從而發(fā)揮最有效的藥理作用[6]。長(zhǎng)托寧可使呼吸流量增加,肌注后肺組織的血藥濃度很快達(dá)到峰值,解除微血管痙攣;還可以阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路,降低迷走神經(jīng)興奮性,減少腺體分泌,舒張支氣管[4]。

急性肺損傷患者肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞屏障通透性增加,肺泡與間質(zhì)內(nèi)積聚大量水腫液,其中以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì),參與肺損傷的發(fā)生發(fā)展。研究表明長(zhǎng)托寧可抑制 5-羥色胺及中性粒細(xì)胞趨化因子釋放,并通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以減輕炎癥反應(yīng)[7]。Nishida等[8]觀察到膽堿能阻滯劑可消除血細(xì)胞延滯時(shí)間,他們推測(cè)這可能與抗膽堿能藥能夠增強(qiáng)紅細(xì)胞變形性、降低全血黏度及抑制紅細(xì)胞和血小板聚集等作用有關(guān)。抗膽堿藥還能減少微血管通透性和滲漏,增強(qiáng)微血管自律運(yùn)動(dòng),調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)Ca2+的有效濃度等,而抑制肺微血管的通透性增加。

本研究顯示長(zhǎng)托寧組患者肺損傷評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分在 24h后均得到明顯改善,而且病死率較常規(guī)治療組明顯下降,住院時(shí)間縮短,與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較有顯著性差異,我們推測(cè)這可能與長(zhǎng)托寧以上作用有關(guān)。

過去阿托品一類的藥物缺乏受體選擇性,帶來了很多不利的負(fù)面效應(yīng),從而限制了這類藥物的應(yīng)用。長(zhǎng)托寧的出現(xiàn),使我們對(duì)抗膽堿能藥物有了重新認(rèn)識(shí)。一方面我們需要不斷地探索膽堿能系統(tǒng)對(duì)不同組織、器官的調(diào)節(jié)作用,另一方面也應(yīng)認(rèn)識(shí)到,應(yīng)用長(zhǎng)托寧需要解決的問題還很多,如長(zhǎng)托寧的最佳劑量,應(yīng)用時(shí)機(jī)以及副作用等,尚需要通過大樣本、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)來判斷。

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