乙型肝炎的診斷與治療

周淑新,段昌琦 (編譯)

美國有 100萬慢性乙型肝炎病毒感染者,疫苗接種項目的實施使美國乙型肝炎流行率有所下降。乙型肝炎病毒經血液和分泌物傳播。急性感染可引起非特異性癥狀,如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、低熱、黃疸和黑尿;及臨床體征,如肝腫大和脾腫大。＜5%的成人急性乙型肝炎病毒感染者可發展為慢性感染。乙型肝炎病毒感染的診斷需做乙型肝炎表面抗原、表面抗體和核心抗體血液評估。慢性乙型肝炎病毒感染的治療目標是抑制病毒復制減少肝臟炎癥和預防并發癥。治療選項包括,經皮下給聚乙二醇化干擾素 α-2a和口服抗病毒制劑 (核苷酸類逆轉錄酶抑制劑)。慢性乙型肝炎病毒感染者,通過檢測肝酶和乙型肝炎病毒 DNA(HBV-DNA)水平監測疾病活動度;考慮做肝活檢;并做肝細胞癌監測項目[1]。

全球,慢性乙型肝炎病毒感染者約有 35 000萬,導致每年 60萬人死于肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。近 88%的世界人口居住在成人慢性乙型肝炎病毒感染流行率 ＞2%的地區。美國乙型肝炎病毒的感染流行率為 0.4%,約有 80～140萬慢性感染者。1991年疫苗接種項目的實施,使美國感染新發率從1985年的 11.5例 /10萬人降至 2006年的 1.6例 /10萬人[1]。

臨床主要建議[1]

1 病毒描述[1]

乙型肝炎病毒為小 (直徑 42 nm)、不完全雙鏈 DNA嗜肝DNA病毒 (1970年,Dane首先用電鏡在患者血清中發現,也稱為 Dane病毒顆粒)。不同區域可發生重要的遺傳變異,全球鑒別出 8種基因型 (A-H)(注:HBV基因型呈地域性分布),與治療關聯。美國出現了所有基因型,A型和 C型分別占病毒的 35%和 31%。乙型肝炎病毒基因組產生含乙型肝炎核心抗原 (HbcAg)的核衣殼。核衣殼被含乙型肝炎表面抗原(HbsAg)外膜包繞。HbcAg裂解產生乙型肝炎 e抗原(HbeAg),與病毒復制和高傳染性相關。DNA多聚酶逆轉錄酶為抗病毒治療靶點。其經血液和分泌物 (如精液、唾液)傳播,體外傳染性≥7 d。

2 篩查和預防[1]

高危人群應做乙型肝炎病毒感染篩查。美國 CDC建議對HbsAg流行性至少達 2%地區的人群,包括來自這些地區的移民要常規做乙型肝炎病毒篩查。

建議做乙型肝炎病毒篩查的人群[1]包括:血液、血漿、器官、組織或精子提供者 (美國 CDC新建議);醫療保健專業人員;與乙型肝炎病毒感染者密切接觸者;HBsAg陽性母親的新生兒;注射吸毒者 (美國 CDC新建議);與男性有性行為的男性 (美國 CDC新建議);HbsAg流行性≥2%地區的出生者;出生在美國嬰兒時未接種疫苗且他們的父母出生地 HB-sAg流行性≥8%;人類免疫缺陷病毒感染者;需做免疫抑制治療者 (化療或因風濕或胃腸病免疫抑制治療,美國 CDC新建議);做血液透析者 (美國 CDC新建議);天冬氨酸和丙氨酸轉氨酶持續升高者;孕婦;性伴侶為乙型肝炎病毒感染者;性侵害幸存者。

美國乙型肝炎疫苗作為常規疫苗接種的組分,乙型肝炎發病率已有所下降。乙型肝炎疫苗和推薦劑量方案見表 1。Cochrane研究表明,乙型肝炎疫苗接種減少了醫療保健專業人員的感染[相對風險 =0.51,95%CI(0.35,0.73)]。由于針頭刺傷獲得乙型肝炎病毒的高風險,未接種過疫苗的醫療保健專業人員暴露于 HBsAg陽性血液,暴露后和開始做乙型肝炎疫苗接種,應給乙型肝炎免疫球蛋白。若母親為感染者,乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可有效預防其新生兒感染乙型肝炎病毒。

需做乙型肝炎疫苗接種人群包括[1]:尚未做疫苗接種的兒童和 ＜19歲的青少年;有暴露于血液或血液污染體液風險的醫療保健或公眾安全人員;嬰兒,剛出生;注射吸毒者;男男性行為者;要求做性傳播感染評估或治療者;要求預防乙型肝炎病毒感染者 (經對某特異風險因素確認無需做接種疫苗);慢性肝病,腎終末期病 (包括透析前、腹膜透析,血液透析和家庭透析),或人類免疫缺陷病毒感染者;殘障設施中的居住者和員工;性活躍者即非長期單性伴侶者 (如,過去 6個月,＞1名性伴侶者);HBsAg陽性者的易感密切接觸者或性伴侶;去乙型肝炎病毒感染中或高發地區旅行者。

表 1 乙型肝炎疫苗和推薦劑量方案

3 診斷[1-2]

乙型肝炎病毒感染診斷需評估患者血液 HBsAg、乙型肝炎表面抗體 (HBsAb)和乙型肝炎核心抗體 (HBcAb)。雖然出現 HBsAg提示為感染者,但出現 HBsAb說明乙型肝炎病毒感染康復或獲得免疫力或抵抗乙型肝炎病毒免疫接種成功。HB-cAb出現于急性感染發病期,但也可為慢性感染。有關乙型肝炎病毒免疫標志物的解釋見表 2。HBV-DNA有時是感染早期僅有的標志物。

表 2 HBV免疫學標志物的解釋[1]

3.1 急性感染 急性感染癥狀呈非特異性,包括乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、低熱、黃疸和黑尿。臨床體征包括肝壓痛、肝腫大和脾腫大。急性感染可持續 1～4個月。近30%～50%≥5歲兒童和成人會出現癥狀;嬰兒、＜5歲兒童和免疫抑制成人常為無癥狀,95%免疫系統健康的急性感染者具有自限性,患者康復或出現免疫性。＜5%的急性感染者會進展為慢性感染。有小數目 (1%)會發生急性肝衰竭和死亡,或急需做肝移植。

3.2 慢性感染 若乙型肝炎病毒感染持續 ＞6個月,考慮為慢性感染。慢性感染風險與年齡呈負相關,發展為慢性感染:90%的嬰兒、30%的 ＜5歲兒童和 ＜5%其他人。化療或其他免疫抑制劑可導致隱匿性乙型肝炎病毒感染再活化。也可同時感染 HIV和丙型肝炎病毒。所有符合慢性乙型肝炎病毒感染標準者需做治療評估。慢性乙型肝炎病毒感染者對甲型肝炎不具有免疫力,至少隔 6個月接受 2次甲型肝炎疫苗接種。

4 治療目標[1]

慢性乙型肝炎病毒感染治療目標是消除肝臟炎癥;預防肝衰竭和肝硬化;阻止乙型肝炎病毒復制,減少肝細胞癌風險。ALT正常化,HbeAg消失 (血清轉換)、血清 HBV-DNA水平下降、肝組織學改善說明治療有效。最近某項系統研究發現,用于評估病人源結果治療有效證據不足,如死亡率降低或生活質量改善。疾病源結果,HBV-DNA水平的抑制常作為治療終點。

由于病毒變異,重要的是要鑒別 HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者。血清轉換 (即,使 HbeAg陽轉陰,接著 HbeAb陰轉陽)預示病毒復制長期減少,常作為治療反應標記。基因型影響反應并對治療選項有指導作用。舉例,基因 A型對 (聚乙二醇化干擾素 α-2a,pegylated interferon alfa-2a,派羅欣,Pegasys)治療反應性高。某些人群 (如腎功能不全或失代償肝病、肝臟移植接受者)需做附加監測和專家評價。

5 慢性乙型肝炎病毒感染治療指征及分期[1]

隨著時間推移,慢性乙型肝炎病毒感染分為 4期可用于治療考慮 (見表 3)。

表 3 慢性 HBV感染分期[1]

5.1 活動期 慢性乙型肝炎病毒感染活動期,ALT水平升高、HBV-DNA水平 ＞20 000 IU/ml(105拷貝/ml)。慢性乙型肝炎病毒感染活動期患者應進行治療。無需做肝活檢。

5.2 非活動期 慢性乙型肝炎病毒感染非活動期,ALT水平正常或 HBV-DNA水平低 (＜20 000 IU/ml)。治療和肝活檢不為非活動期乙型肝炎病毒感染患者指征。每 6～12個月,應對患者是否出現感染再活化進行監測。

5.3 灰區期 慢性乙型肝炎病毒感染灰區期,出現了 ALT和HBV-DNA水平不一致。肝活檢有助于確定其他伴發肝病理情況,便于決定是否啟動治療。

5.4 免疫耐受期 慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期,HBeAg陽性,HBV-DNA水平高 (＞20 000 IU/Ml),ALT水平正常。此期,有極輕炎癥或纖維化,不為治療指征。由于HBV-DNA水平和肝細胞癌有直接關系,處于此期的患者應每 6個月做超聲檢查和血清甲胎蛋白 (α-fetoprotein)水平監測。每 6～12個月,監測患者有否再活化。為轉為活動期患者提供治療。

6 治療選擇[1]

美國獲準用于治療乙型肝炎病毒感染的幾種藥物見表 4。雖然干擾素已獲準作為治療用藥,但聚乙二醇化干擾素 α-2a效果要好,且副作用表現相似,優選性超過干擾素。

表 4 HBeAg陽性慢性 HBV感染未經治療患者的抗病毒治療[1]

6.1 聚乙二醇化干擾素 α-2a 代償期患者經皮下給聚乙二醇化干擾素 α-2a,1次 /周,6～12周。HBeAg陽性基因 A型患者 ＞50%,而非 A型僅有 30%可達血清轉換。或許治療結束后 6個月也未發生血清轉換。治療期間常需做 AST和 ALT水平監測,定期做 CBC檢測。用干擾素期間、尤其在血清轉換前 ALT水平常出現升高。治療末、治療后 3和 6個月應做HBV-DNA水平、HBeAg和 HBeAb檢測。嚴重肝病或同時感染 HIV者不應用聚乙二醇化干擾素 α-2a。藥物長期反應優勢需超過潛在副作用。

6.2 口服抗病毒制劑 有 5種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑獲準用于乙型肝炎病毒感染治療見表 5。用這些藥物需做腎功監測。若 6～12個月內 HBV-DNA水平未達未檢出,再選用第二種抗病毒制劑。階梯式治療增加了血清轉化率和未檢出HBV-DNA水平持續時間。口服 3年抗病毒制劑療法后,用聚乙二醇化干擾素 α-2a治療 12個月做血清轉換率評估。一旦達血清轉換,至少還需繼續用口服藥 6個月。若未發生血清轉換應繼續治療,無論患者血清轉換狀態如何,均要做 HBV-DNA和肝酶水平監測,若必要可再次啟動治療。

6.3 耐藥性 所有抗病毒制劑主要限制是病毒復制過程中DNA變異產生了病毒耐藥。因耐藥,拉米夫定 (Lamivudine,Epivir)和替比夫定 (Telbivudine,Tyzeka)最可能失敗。若對某制劑產生耐藥,那么與其作用點相同第二種制劑的有效性也會減少。當患者 HBV-DNA水平持續被檢出耐藥風險就增加了。治療 6～12個月后,對血清 HBV-DNA水平可檢出的患者,加用作用點不同的第二種制劑是關鍵。加用第二種制劑有利于做藥物調整。

表 5 HBeAg陰性慢性 HBV感染未經治療患者的抗病毒治療[1]

7 并發癥[1-2]

慢性乙型肝炎病毒感染可導致肝硬化及其并發癥,包括腹腔積液、門脈高壓、出血和肝細胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染患者,每 6～12個月,用甲胎蛋白水平和腹部超聲做肝細胞癌監測;然而 Cochrane研究發現,有關做肝細胞癌監測可提高幸存率的證據不足 (注:有 15%～25%慢性感染者會因肝硬化或肝癌早發死亡)。含 18 816例慢性乙型肝炎病毒感染者的隨機試驗發現,相對不做篩查,做篩查的人群每年死亡率減少37%。最近對 2 984例患者 6個研究的薈萃分析發現,用超聲篩查合并敏感度為 94%,合并特異性為 94%,做篩查,每 6個月優于每 12個月 (P=0.001)。美國肝細胞癌相對比較少(2.8例 /10萬白人和 6.1例 /10萬黑人),但經 30年發生率增加了 71.4%。乙型肝炎病毒感染發展為肝細胞癌的風險因素[1]包括:酒精濫用;亞洲或非洲人;肝硬化;同時感染丙型肝炎和丁型肝炎病毒;暴露于黃曲霉毒素;肝細胞癌家族史;HBV-DNA病毒載量 ＞10 000 IU/ml;乙型肝炎病毒 C基因型;感染持續時間較長;男性;老年人;出現 HBeAg;吸煙。肝細胞癌治療規則,包括肝移植,應速將患者轉至專科醫生。慢性乙型肝炎病毒感染患者可同時感染丁 (δ)肝炎病毒;使肝硬化和爆發性肝炎風險增加。

8 妊娠[1]

每位孕婦,在其首次就診時均應檢測 HBsAg。若母親為HBsAg或 HBeAg陽性,其嬰兒出生后 12 h內未能肌注 0.5 mg乙型肝炎免疫蛋白,而后接種乙型肝炎疫苗 3次劑量,那么嬰兒獲得乙型肝炎病毒風險為 80%～90%。由于傳播風險直接與出生時母親的血清 HBV-DNA水平相關,因而,若孕婦妊娠末期 (注:妊娠末 3個月,7～9月為妊娠末期)HBVDNA水平高,用口服藥治療是合理的。美國食品和藥品管理局妊娠目錄 C的藥物有拉米夫定 (Lamivudine)、恩替卡韋(Entecavir,Baraclude)和替比夫定 (Telbivudine)。HBsAg陽性女性人乳喂養是安全的,但是,正值乙型肝炎病毒感染治療期不應進行人乳喂養。

后記:

乙型肝炎為全球性疾病,亞洲屬高發區之一。有調查表明,2008年我國有乙肝病毒攜帶者約 9 300萬。在乙型肝炎的預防、篩查、免疫接種、診斷、治療、防止并發癥、阻止病程進展和實施監測方案中,初級保健全科醫生有著重要角色。

篩查是維護公眾健康的基本措施,在癥狀發作前提供治療,給予患者康復的機會。治療方案要依據:個體年齡、性別、有無并發癥、監測結果、妊娠期;致病基因型,由于呈地域性分布的基因型不同所表現出疾病譜不同,對藥物敏感度也不同。有 15%～25%慢性乙型肝炎病毒感染者會因肝硬化或肝癌早發死亡,積極治療阻止病情進展是關鍵。

乙型肝炎健康教育需包括:如何保護自己和他人;提高用藥依從性;修正不良行為習慣,如戒煙禁酒;飲食指導更為重要,病期不同,并發癥不同飲食成分和結構也不同。如肝硬化飲食,宜清淡、細軟、易消化、無刺激、少量多餐。若伴發胃底和食道靜脈曲張,將發生大出血降至最低度,飲食指導更為重要。

為了解治療效果和病程進展,需做相應的檢測和檢查,就何時做、何種檢測和檢查需向患者做出詳盡的解釋。資源和財力缺乏會給篩查和治療帶來困難,選擇用藥和監測時還需考慮成本效應。

1 Thad Wilkins,Dave Zimmerman,Robert R.Schade.Hepatitis B:Diagnosis and Treatment[J].American Family Physician,2010,81(8):965-972.published at:http://www.aafp.org/afp/2010/0415/p965.htm l.

2 Cindy M.Weinbaum,Ian Williams,Eric E.Mast,et al.For the Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Recommendations for identification and public health managementofpersonswith chronic hepatitis B virus infection[J].MMWR Recomm Rep,2008,57(RR-8):1-20.published at:http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm l/rr5708a1.htm.