沙立度胺聯合改良M 2方案治療多發性骨髓瘤25例

陳小萍,鐘元英,許 春

(萍鄉市人民醫院血液內科,江西萍鄉339000)

多發性骨髓瘤(MM)是血液系統常見的惡性疾病,多年來,MP、M 2方案等中位生存期為36個月,有效率50%～60%。沙利度胺(Thalidomide)是近年來用于治療MM的研究熱點,本研究應用沙利度胺加改良的M 2方案治療MM 25例,報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2003年3月至2008年3月,萍鄉市人民醫院收治的MM患者25例,其中初治20例,復發或難治5例,男18例,女 7例,中位年齡 57.5(35～80)歲,IgG型18例,血清球蛋白平均水平為81.2(52.2～116)g?L-1,IgA型7例。患者初診時,平均外周血血紅蛋白濃度77.5(45～110.0)g?L-1,骨髓中漿細胞平均比例為36.5%(10.5%～68.0%)。伴骨質破壞19例,其中伴腎功能損害10例。生活自理I級14例,Ⅱ級 6例,Ⅲ級3例,Ⅳ級2例。診斷標準根據張之南《血液病診斷及療效標準》[1]。

1.2 方法

沙利度胺加改良的M 2方案:沙立度胺自化療開始持續給藥,每晚睡前口服,以每天100 mg開始,每周日劑量上遞增50 mg,至患者不能耐受或最高劑量不超過每日400 m g,維持劑量6個月;改良的M 2方案(馬法蘭 6 m g?m-2×5 d,波尼松45mg?m-2×7 d、30mg?m-2×7 d、15 mg?m-2×7 d,第1天長春新堿2 m g?m-2,環磷酰胺0.4 g靜脈注射,第1、3、5天)每5周1個療程。

沙利度胺治療量視患者情況而異,此次臨床觀察中位劑量為220 mg?d-1,其中4例單克隆免疫球蛋白達正常的患者其沙立度胺最終分別是150、200、350、400 mg?d-1。

1.3 療效判斷標準

直接指標:血清或尿中M蛋白治療前減少50%以上。間接指標:①骨髓中漿細胞減少＞80%,或降至＜5%;血紅蛋白上升20 g?d-1,紅細胞壓積上升0.06(不輸血情況下)持續1個月以上;②高血鈣(72.98 mmo l?L-1)降壓正常;③血尿素氮(≥10.71mmol?L-1)降壓正常;④日常生活自理狀況改善II級以上。部分緩解:符合直接指標并且符合2項以上間接指標。進步:直接指標達到要求,血清或尿M蛋白減少20%～50%或有2項間接指標達到要求。無效:異常值均未達到進步要求,或只有一項間接指標達到要求。不良反應分級根據1987年WHO提出的抗癌藥物毒性分級標準。

2 結果

2.1 療效觀察

在 25例患者中,部分緩解18例(72.0%);進步4例(16.0%);無效 3例(12.0%);總有效率達88.0%。其中14例均在5周內起效,另3例分別在第10周和第15周起效。治療過程中有1例患者因出現不全性腸梗阻而停藥。單克隆免疫球蛋白下降＞50%者有18例。治療前后平均血紅蛋白濃度、骨髓漿細胞比例均有明顯改善,差異有統計學意義(P＜0.05,P＜0.01),見表1。

表1 治療前后血紅蛋白濃度和骨髓漿細胞比例比較n=25,±s

表1 治療前后血紅蛋白濃度和骨髓漿細胞比例比較n=25,±s

與治療前比較,*P＜0.05,**P＜0.01。

療效指標 治療前 治療后血紅蛋白濃度/(g?L-1) 60.2±24.8 91.2±25.4*骨髓漿細胞比例/% 51.2±16.2 7.8±2.7**

2.2 不良反應

沙利度胺常見不良反應有皮疹、便秘、嗜睡、乏力、頭昏、四肢麻木、下肢水腫等,本研究中觀察到上述反應程度均輕微,給予相應治療和通便、利尿等措施后均能緩解。1例因出現不全性腸梗阻后停藥。未見Ⅲ或Ⅲ級以上的不良反應。

3 討論

沙利度胺(深圳制藥有限公司,批號:H 32026129)的作用機制不十分明確[2],有可能抑制血管新生,還可誘導骨髓瘤細胞的凋亡等機制起效,而馬法蘭(德國葛蘭素公司,批號:H 20040125)、波尼松(天津天藥藥業股份有限公司,批號:H 12020689)、環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批號:H 3202085)等抗腫瘤作用分別是通過阻斷DNA的復制和促使其斷裂而達到抑制腫瘤細胞生長的目的[3]。沙利度胺與改良的M 2方案聯合應用時,不僅作用于腫瘤細胞的抑制,同時作用于腫瘤細胞的增生的環境。使腫瘤細胞失去賴以生存的基礎,故提出沙利度胺和改良的M 2方案治療MM可能有協同作用。

沙利度胺的適宜劑量在摸索當中既往多數臨床提示每月從 200 mg起始,每2周增加200 mg,要求達到800m g,但其不良反應大,耐受性差,療效比低劑量未見有明顯差異。沙利度胺聯合其他藥物應用時,多數報道小劑量可獲得好的療效。Rajkunar S.V.等[4]用地塞米松與沙利度胺聯合應用治療50例初發未治療的MM患者,沙利度胺每天200 mg獲有效率64%。在本研究中低劑量沙利度胺聯合改良的M 2方案療效較好,多數在5周內起效。

在本觀察中沙利度胺每晚用藥,白天不嗜睡,而有助于晚上睡眠,每周遞增50 mg,耐受性好。其中常見的反應有便秘、乏力、頭昏、水腫等,但程度均較輕微,另有1例因出現不全性腸梗阻后停藥,未見到Ⅲ級或Ⅲ級以上的不良反應。給予相應治療,通便、利尿治療后均能緩解,3例白細胞降至2.2×109L-1左右,但未見明顯感染。沙利度胺加改良的M 2方案是否增強了骨髓抑制作用還有待于進一步研究證實。

[1] 張江南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].2版.北京:科學出版社,1998:373-380.

[2] Srkalovic G,Elson P,T rebisky B,et al.Use of m epl-hahan,thalidom ide,and dexa methasone in treatmen t of refractory and relapsedmu ltiplemyeloma[J].M ed Oncol,2002,19:219-226.

[3] W ebe K D,Rankin K,Gvaino M,et al.Thalidom ide alone or w ith dam ethsone for previously untre tedmu ltiple myelomma[J].JC lin On col,2003,21:16-19.

[4] Rajkunar S V,Gertz M A,Lacy M Q,etal.Thalido-m ideas initial theray for earlystage[J].M yeloma Leukem i,2003,17:775-779.