胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療2 型糖尿病的研究進展

張驍張韜

（1甘肅省執業藥師協會，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州市肺科醫院，甘肅 蘭州 730046；3蘭州佛慈制藥股份有限公司）

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療2 型糖尿病的研究進展

張驍12張韜3

（1甘肅省執業藥師協會，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州市肺科醫院，甘肅 蘭州 730046；3蘭州佛慈制藥股份有限公司）

【摘要】糖尿病目前已經成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三位主要非傳染性疾病，其中90%為2型糖尿病患者。作為腸促胰素激素之一的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑具有集多效于一身的降糖作用，已成為2型糖尿病治療新熱點。利拉魯肽與人體內天然GLP-1保持了高度同源性(97%)，成為新一代人GLP-1類似物研發的亮點。我國科學家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的研究領域取得了令世人矚目的開創性研究成果。

【關鍵詞】2型糖尿病；腸促胰素；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；研究進展

1 傳統2型糖尿病治療觀念面臨嚴峻挑戰

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一組病因和發病機理尚未完全明確的內分泌－代謝綜合征，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病可分為4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中2型糖尿病占患者群體的90%以上。糖尿病正以其不斷升高的發病趨勢，成為繼心血管疾病和腫瘤之后第三位主要的非傳染性疾病，從而成為現代社會嚴重威脅人類健康與生命的主要疾病。

近期國內外頒布的大部分2型糖尿?。═2DM）治療指南多推薦使用漸進的階梯治療方案來控制患者的血糖水平。然而，大量研究證明，單藥治療很難使患者血糖達標。ADOPT研究結果顯示，羅格列酮、格列苯脲或二甲雙胍單藥治療在幫助患者達到HbA1c 6.5%的目標值上并未達到預期的理想結果，盡管其中磺脲類藥物曾在幾個月的治療時間里短暫地達到了此目標值。事實上，血糖達標比血壓、血脂達標難度更大，這與2型糖尿病具有進行性發展的特性有關。旨在評價全球糖尿病控制情況及指南依從性的國際研究——IDMPS第二階段的結果顯示，在8個國家4 312例2型糖尿病患者中，僅32.7%達到HbA1c＜7%，提示多數2型糖尿病患者HbA1c及空腹血糖未達標。階梯治療策略理論上似乎能使患者血糖達標，但它忽略了實際操作中的行為障礙。

有關專家指出，當生活方式干預未能使HbA1c達到7%或以下時，即應開始使用2種或2種以上口服藥物進行治療?，F有降糖藥物的副作用，包括消化道反應(食欲減退、惡心、嘔吐)、水腫、體重增加、肝腎功能異常和低血糖反應等，使2種藥物的聯合治療方案不盡理想。

英國前瞻性糖尿病研究UKPDS研究顯示，理想的血糖控制并不能阻止胰島β細胞功能的衰竭[1]。無論采取何種治療手段，隨著病程的延長，β細胞功能均進行性喪失。因此，如何保護和恢復β細胞的功能是目前糖尿病研究的一個熱點。

近年來，基于腸促胰素的治療被越來越廣泛地應用于臨床，也為口服藥物的早期聯合治療帶來了更多選擇。

在與糖尿病的抗爭中，人類面臨著巨大挑戰，同時也在探索中不斷尋找機遇，以期為眾多糖尿病患者帶來希望。面對這些挑戰，人們期望能有新的對上述各方面均有益的療法。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）作為腸促胰素(incretin)的一種，不僅有葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌作用，同時還有保護胰島β細胞的作用，為2型糖尿?。═2DM）的治療帶來了新的希望[2-3]。

2 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑已成為2型糖尿病治療新熱點

面對這些挑戰，人們一直在不斷探索，一方面，多種藥物聯用的方式成為了重要的研究方向，另一方面，腸促胰素的發現及其具備的降糖及降糖之外的聯合效應讓人們看到了新的希望。早在1979年，有學者就對腸促胰素進行了定義，指出其為腸源性激素，在營養物特別是碳水化合物刺激下能釋放入血，促進胰島素分泌，調節血糖。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(也稱為抑胃肽，GIP)均屬于這類激素。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是兩種主要的腸促胰素。研究提示，二者具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只在血糖升高時促進胰島素釋放、抑制胰高糖素分泌。而且還有上調胰島素基因表達，促進胰島素合成，以及促進β細胞增殖等作用，這些都在餐后胰島素分泌反應(腸促胰素效應)方面發揮重要作用。

GLP-1成為近年來人們研究的重點，其結果令人欣喜，不僅顯示GLP-1可保護β細胞、葡萄糖濃度依賴性降糖，還顯示其有減輕體重的效應，甚至有研究提示其可能有降低血壓等作用，展示了GLP-1在糖尿病治療中的良好前景[2-5]。

GLP-1由胰高血糖素原基因表達，在胰島α細胞中，胰高血糖素原基因的主要表達產物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細胞中，前激素轉換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，這兩者僅有一個氨基酸序列不同，GLP-1約80%的循環活性來自GLP-1(7-36)酰胺[6]。

GLP-1集多效于一身的降糖作用，主要通過以下幾方面發揮降糖作用：

2.1 GLP-1具有保護β細胞的作用

研究證明，GLP-1可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況，其中促進胰島β細胞的再生和修復，增加胰島β細胞數量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。

2.2 GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用

作為一種腸源性激素，GLP-1是在營養物質特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性。血糖愈高，作用愈強，血糖下降時減弱，空腹狀態下則沒有促進胰島素分泌的作用。

GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應用安全性的基礎與保障，從而免除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心。

2.3 GLP-1具有減輕體重的功效

研究者認為，GLP-1是通過多種途徑產生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空。此外，GLP-1還可作用于中樞神經系統(特別是下丘腦)，從而使人體產生飽脹感和食欲下降。

2.4 除此之外，GLP-1還具有許多其他生物學特性及功能，例如，GLP-1可能發揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統產生保護作用；它還可通過作用于中樞增強學習和記憶功能，保護神經。

如上所述，天然GLP-1的多種功效已得到證實，但其穩定性較差。體內二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可將其迅速降解，半衰期僅為1～2分鐘。若將天然GLP-1直接用于臨床，需持續靜脈輸注或持續皮下注射，可行性較差。對此，研究者們通過不斷努力，研發出既保留天然GLP-1生理活性，又延長了作用時間的GLP-1類似物。這種類似物每日使用僅1次，實現了GLP-1臨床應用的可行性[5-12]。

3 國內外新一代人GLP-1類似物引人矚目

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為重要的腸促胰素，近年來成為2型糖尿病治療領域的研究熱點，科學家對這一類藥物進行了不斷的探索和改進，一系列研究結果令人鼓舞。腸促胰素開辟了糖尿病治療的新領域，隨著人們對GLP-1作用特點和機制研究的不斷深入，基于腸促胰素作用機制的藥物也應運而生，其中很重要的一類就是GLP-1受體激動劑(包括人GLP-1類似物)。這類藥物的研發依據是，通過改變人天然GLP-1的分子結構，延長其作用時間，同時保留生理活性。類似物與人體內天然GLP-1的同源性越高，其生理活性就更大程度地得到保留，非同源所致副作用也更小化。

3.1 國外新一代人GLP-1類似物研究最新進展

全球第一個上市的GLP-1類似物艾塞那肽(Exenatide/商品名：Byetta)由美國Lilly公司與Amylin公司共同研發的第一個腸促胰素類似物，是人工合成的由39個氨基酸組成的多肽，與內源性腸降血糖素如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作用相似，具有促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，恢復第一時相胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，減慢胃內容物的排空，改善胰腺β細胞的功能等作用[13-14]。2005年4月美國FDA批準其上市。該藥為皮下注射制劑，用于二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類聯合應用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。2009年8月美國禮來公司將其新型GLP-1受體激動劑百泌達（艾塞那肽）正式推向中國市場——同時引入了一個除口服降糖藥與注射胰島素之外的2型糖尿病全新療法。

目前，由諾和諾德公司研發的全球首個生物合成的人GLP-1（胰高血糖素樣肽）類似物利拉魯肽（Liraglutide）與人體內天然GLP-1保持了高度同源性(97%)，成為了新一代人GLP-1類似物。在全球40多個國家的4 000多名糖尿病患者中進行的LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）研究證明，利拉魯肽具有保護胰島β細胞功能的作用，改善β細胞胰島素分泌的數量和質量，因此有可能從根本上改變糖尿病的發展進程。試驗結果證實，利拉魯肽與其他降糖藥相比，不僅能有效保護胰島β細胞功能，延緩2型糖尿病的進展，而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白（血糖控制的“金標準”），極少發生低血糖，同時還有降低體重、降低收縮壓的作用。由于這種獨特的作用機理，臨床醫生認為利拉魯肽特別值得期待，認為利拉魯肽的誕生，雖然距離治愈糖尿病的理想還有很長的路要走，但卻是在謀求糖尿病治本之道上邁出了一大步。

多項利拉魯肽相關臨床研究結果發布，它能根據患者的血糖水平智能降糖，可在顯著改善血糖控制的同時有效降低低血糖風險，由于每日只需一次，更方便患者使用，被醫生稱為“聰明降糖藥”。該藥最大程度地保留了天然GLP-1的各項生理作用，且未引起其他不良反應，成為新一代人GLP-1類似物研發的亮點。利拉魯肽已分別于2009年6月30日和2010年1月20日獲得歐盟和日本批準上市。2009年12月利拉魯肽在中國的注冊研究已經完成，并已經向國家食品藥品監督管理局（SFDA）遞交了上市申請。中國已有476名糖尿病患者參與了該臨床試驗，研究結果與全球的其他研究結果非常相似，有望于2010年在我國上市。

有關利拉魯肽的幾項研究結果概述如下：

3.1.1 利拉魯肽作用長效，只需1日注射1次利拉魯肽是通過對人體內天然GLP-1分子作了一定改變后獲得的GLP-1類似物，它在天然GLP-1分子結構上更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰側鏈，與天然GLP-1高度同源。正是由于這個脂肪酸側鏈的存在，使其不易被DDP-Ⅳ降解，并能與白蛋白結合從而增加代謝穩定性，延長半衰期至12～14小時，只需每日注射1次[15-16]。

3.1.2 利拉魯肽具備天然GLP-1的多效性LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)項目是利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗，它由一系列研究組成，在全球40多個國家進行，共納入4 000余例2型糖尿病患者，現已完成6項，包括與傳統口服藥、胰島素，甚至同類藥物單藥及聯合治療的比較。這些研究結果顯示，利拉魯肽治療2型糖尿病，不僅可安全有效降糖，而且可以減重、降壓，全面有效干預多種危險因素。

3.1.3 利拉魯肽改善β細胞功能，延緩糖尿病進展臨床試驗LEAD 1-4研究均顯示，利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病患者的β細胞功能。以穩態模型評估法(HOMA)來觀察β細胞功能時，與對照組相比，利拉魯肽1.8 mg組β細胞功能的改善明顯較優。觀察胰島素原/胰島素比率時，利拉魯肽組該比率的降幅明顯高于對照組。

由此可見，利拉魯肽具有重要的改善β細胞功能的作用，可能更適用于以β細胞功能受損為主要發病機制的亞洲2型糖尿病患者群。在日本進行的利拉魯肽臨床試驗數據的初步分析結果顯示，對該人群可以用較小的劑量達到更好的血糖控制[17-20]。

3.1.4 利拉魯肽有效降糖LEAD 1-4研究結果顯示，無論患者基線時糖化血紅蛋白(HbA1c)水平如何，無論是單用利拉魯肽還是與其他藥物聯用，均可顯著降低HbA1c，且基線時HbA1c水平高者降幅更大。

3.1.4.1 單藥治療 為期52周的LEAD-3研究顯示，與格列美脲(8.0 mg/d)相比，利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治療時HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%vs-0.51%)，且隨治療時間延長仍保持穩定，達標 (HbA1c≤6.5%)患者顯著較多(28%、38%vs 16%)。而且，與從口服藥轉為利拉魯肽治療者相比，經飲食和鍛煉進行生活方式調整的患者初始使用利拉魯肽治療，HbA1c降幅更大 (利拉魯肽1.8 mg/d治療時，-1.60%vs-0.71%)。這提示早期使用利拉魯肽治療，效果更佳。

3.1.4.2 與一種口服藥聯用LEAD-2研究顯示，利拉魯肽聯合二甲雙胍與格列美脲聯合二甲雙胍相比，在相似的血糖控制下可減輕2型糖尿病患者體重。LEAD-1研究顯示，與羅格列酮聯合磺脲類藥物相比，在磺脲類藥物的基礎上加用利拉魯肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和獲得理想體重[18]。

3.1.4.3 與兩種口服藥聯用LEAD-4研究顯示，與安慰劑+二甲雙胍+羅格列酮治療相比，在二甲雙胍聯合羅格列酮的基礎上加用利拉魯肽，患者具有良好的耐受性，血糖控制顯著改善，體重降低，并且低血糖發生率降低。

3.1.5 利拉魯肽安全降糖，低血糖發生率低利拉魯肽的降糖效果已得到證實，這也會引起人們對低血糖危險的擔心，但是，事實上，利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖，這在多項研究中得到證實。如LEAD-3研究顯示，利拉魯肽(1.8 mg/d)與格列美脲(8.0 mg/d)相比，低血糖發生率顯著降低 (0.25/患者年vs 1.96/患者年，P＜0.05)。

此外，利拉魯肽與天然GLP-1的同源性很高，也成為了其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除發現其可能引起惡心等輕度不良反應外，并未見其他不良事件發生。研究也提示，與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽的抗體產生很少。

3.1.6 利拉魯肽全面干預多種危險因素

3.1.6.1 降低體重 利拉魯肽降低體重的作用在多項研究中得到證實。對LEAD 1-3研究中不同體質指數(BMI)患者體重變化情況進行分析顯示，利拉魯肽聯合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高，利拉魯肽降低體重的作用越明顯，尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的患者，降低體重作用最明顯。對于其機制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結果提示，體脂減少是主要原因。最新研究提示，利拉魯肽治療可使2型糖尿病患者進食減少。而且，進一步研究提示，患者體重減輕與胃腸道副作用不相關。

3.1.6.2 降低收縮壓 LEAD研究中，研究者也觀察了利拉魯肽對血壓的影響，對3項為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯用)可使2型糖尿病患者的收縮壓平均降低2.7～4.5 mmHg。已知血壓每降低5.6 mmHg，心血管疾病死亡危險降低18%，故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價值。

此外，動物研究顯示，利拉魯肽可以減少心肌梗死范圍，提高冠脈阻塞后小鼠的存活率，并可降低細胞凋亡標志物和心衰標志物水平，提示其可能有保護心臟功能的作用。

總之，與天然GLP-1高度同源的新一代GLP-1類似物——利拉魯肽不僅作用時間長，而且充分保留了天然GLP-1的多項生理活性，可安全有效降糖并可能對多種心血管危險因素有保護作用，為2型糖尿病的治療帶來了新的選擇[21-25]。

3.2 國內新一代GLP-1類似物研究最新進展

目前，國內有多家制藥企業已按《藥品注冊管理辦法》化學藥品第3.1類的要求申報新藥艾塞那肽（原料藥）和艾塞那肽注射液。

上海華誼集團的“誼生泰”是我國首個擁有自主知識產權的腸促胰素分泌肽類藥物。如上所述，GLP-1是最早發現的腸促胰島素分泌肽，是胰高血糖素原(Preproglucagon)在哺乳動物腸黏膜的L-細胞內被降解的產物，GLP-1(7-36)為GLP-1的活性氨基酸序列，而“誼生泰”[rhGLP-1(7-36)]是該公司通過基因工程重組技術制備得到的GLP-1(7-36)。日前，上海華誼集團宣布：2型糖尿病治療新藥“誼生泰”已啟動Ⅲ期臨床試驗，這標志著首個國產腸促胰素分泌肽類藥物已進入“上市倒計時”。而未來一兩年內，2型糖尿病患者有望用上這種國產生物新藥，不僅療效優于傳統治療藥物，價格也遠低于同類進口藥。目前，華誼集團正加緊中試和產業化基地的配套建設。

我國科學家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的研究領域取得了重要進展。目前全球有多家著名醫藥公司均在開發GLP-1類創新藥物。然而，這些開發出來的GLP-1類創新藥物均為多肽，既不能口服，注射入體內后又被迅速代謝，使其臨床應用受到限制。因此，從安全性和便利性的角度看，能夠制成口服劑型的非肽類小分子的市場前景將不可限量，可能成為糖尿病、肥胖癥和其他相關代謝性疾病的一種新型療法。

早在上世紀80年代，科學家已經發現，GLP-1刺激胰島素分泌的作用依賴于血糖濃度，不會因持續分泌而發生低血糖，也不會出現肥胖等癥狀，因而尋找GLP-1R[胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1R）]的小分子激動劑一直是國際許多新藥開發機構的研究熱點。

中國科學院上海藥物研究所暨國家新藥篩選中心主任王明偉研究員率領同事以GLP-1R為靶點，在2003年初建立了相應的分子和細胞水平高通量藥物篩選模型，并應用于大規?；衔飿悠穾斓暮Y選。通過對48 000多個化合物進行篩選，發現了兩個頗有希望的候選結構。它們能在細胞培養和活體動物模型上模擬胰高血糖素樣肽-1的活性。研究人員證實，其中一個代號為Boc5的化合物在注射或口服給藥后降低了小鼠的攝食量。在2型糖尿病小鼠模型中，每日注射Boc5可以防止體重增長，降低糖化血紅蛋白（血糖長期控制指標）。研究結果提示，Boc5可能代表一類全新、無需注射的小分子用于治療糖尿病、肥胖癥及相關代謝性疾病。

這一開創性研究成果引起了國內外業界的高度關注，目前藥物開發階段的工作剛起步，但已經有超過10家跨國公司表示愿意出資合作進行后續研究，相關經費開價近億美元。

這項由我國科學家自主設計和實施的研究課題歷時4年，由國家科技部、中國科學院、國家自然科學基金委員會和上海市人民政府共同資助，涉及多種學科專業的交叉融合以及多種先進技術的集成應用，相關成果先后申請了7項國家發明專利，包括2項已經或即將進入各國申請階段的國際發明專利，為開發具有我國自主知識產權的新型抗糖尿病藥物奠定了堅實的基礎，其潛在的社會效益及經濟利益極其巨大[26]。

4 市場前景

如上所述，糖尿病已經成為現代社會嚴重威脅人類健康與生命的主要疾病。目前全球約有2.5億糖尿病患者，據國際權威糖尿病流行病學專家預測，如不采取措施加以控制，2025年全球糖尿病患者人數將增加到3.8億；我國現有糖尿病患者約3 980萬，預計到2025年將會達到5 930萬。在糖尿病患者中90%為2型糖尿病患者，而這恰恰是GLP-1R小分子激動劑的適用人群。國外有關機構預測，2012年世界2型糖尿病藥物市場將達到205億美元。這說明該市場每年都會保持8%的強勁增長勢頭。衛生部2002年調查顯示，中國城市用于治療2型糖尿病人群的費用達到了208億元。

Pharmacor最新的關于2型糖尿病的報告顯示，推動這一藥物市場擴增的動力來自于層出不窮的糖尿病藥物，一些藥物具有新的作用機制，例如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物；有的能夠改進現有的療法，如吸入型胰島素和具有雙向作用的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑等。

分析家認為，在2006-2012年之間，GLP-1類似物和雙向作用的PPAR激動劑將占據2型糖尿病藥物市場的主要部分。許多內科醫生都認為，PPAR激動劑和吸入式胰島素將會是有前途的藥物，但是比較擔心這些藥物的安全性，所以都在等待更多的臨床試驗數據。專家們也認識到了GLP-1類似物的潛力，認為該類藥物將是現存的胰島素促分泌劑的最強有力的競爭對手。

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作者簡介：張驍，男，高級工程師。長期從事新藥研發、新藥情報信息、工藝技術管理、醫藥科普宣傳等工作。E-mail:1060323977qq.com