美托洛爾基于循證的藥物評價

劉曉琦 勞海燕 張建萍 王映雪 李桃 黎月玲 楊澤民

（1廣東省人民醫院藥學部，廣東省醫學科學院，廣東廣州510080；2暨南大學藥學院，510632；3廣州市紅十字會醫院，510220；4廣東藥學院附屬第一醫院，510080）

基本藥物是20世紀70年代世界衛生組織（WHO）提出的理念，目的在于促進基本藥物的公平可及、安全有效、合理使用。在我國，基本藥物是指適應基本醫療衛生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應，公眾可公平獲得的藥品。根據我國《國家基本藥物目錄管理辦法（暫行）》，我國基本藥物遴選應該按照“防治必須、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備”的原則。2009年版《國家基本藥物目錄》（以下簡稱2009年版目錄）在遴選時雖然遵循了上述原則，對藥品的有效性、安全性、質量、價格以及可獲得性作了綜合性分析，但目前尚未對目錄中藥品開展高質量證據支持的循證藥物評價。本研究采用WHO及各國遴選基本藥物時所依據的循證決策方法，對我國2009年版目錄中抗心律失常藥物美托洛爾進行綜合評價，探索適合我國國情的基本藥物遴選路徑及評價方法，以促進基本藥物制度的建立和完善。

1 材料與方法

1.1 臨床問題的確定

美托洛爾是β受體阻滯劑，屬于Ⅱ類抗心律失常藥物，臨床應用廣泛，適應證包括竇性心動過速、圍手術期心律失常、心房顫動伴快速心室反應、室性心動過速、交感神經興奮引發的快速性心律失常，以及某些類型長QT綜合征等。雖然目前認為此類藥物是唯一能降低總死亡率的抗心律失常藥物，但用藥期間也可能出現一些不良反應，包括心率減慢、傳導阻滯、血壓降低、心衰加重、外周血管痙攣導致的四肢冰冷或脈搏不能觸及、雷諾氏現象等，且美托洛爾為脂溶性藥物，易透入中樞神經系統，故也可能出現中樞系統不良反應。為明確美托洛爾抗心律失常的療效和安全性有必要對其進行循證評價。

1.2 文獻入選及排除標準

入選標準：患者診斷為心律失常，干預組需接受美托洛爾治療；研究結果包含療效及安全性相關數據；入選研究為隨機對照試驗（RCT）。

排除標準：研究對象為動物或患者同時合并惡性腫瘤，血液疾病等；干預措施為聯合用藥。

主要結局指標（療效）為全因死亡率、心律失常復發率，次要結局指標（安全性）為不良反應發生率，不良反應包括致心律失常、心動過緩、心動過速等。

1.3 檢索策略與文獻篩選

通過 Pubmed （1980-2012.11）、Cochrane Library、CNKI（1980-2012.11）等中英文數據庫進行相關主題詞檢索，并搜索相關研究的參考文獻。英文 檢 索 策 略 ： （“Metoprolol”[MeSH Terms]OR“Metoprolol” [All Fields])AND （（“Arrhythmias,Cardiac” [Mesh]AND “Anti-Arrhythmia Agents”[Mesh]） AND （（（（（（（randomized controlled trial[Publication Type]OR controlled clinical trial[Publication Type]） OR randomized[Title/Abstract]） OR placebo[Title/Abstract]）OR “clinical trials as topic”[MeSH MajorTopic]）OR randomly[Title/Abstract]） OR trial[Title]） NOT （“animals”[MeSH Terms]NOT （“humans”[MeSH Terms]AND “animals” [MeSH Terms]）））） AND （“loattrfree full text”[sb]AND “humans”[MeSH Terms]）。 中文檢索檢索詞為 “β受體阻滯劑”、“美托洛爾”、“抗心律失常”、“心律失常”、“臨床試驗”等。

1.4 數據提取與分析

提取每篇文獻的基本信息，如題目、作者、患者情況、干預措施、治療結果等，使用RevMan5.0軟件對各項結局指標數據進行分析。采用推薦分級的評價、制定與評估 （grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）方法[1]對各項證據的質量進行評價，形成證據概要表及結果總結表，最終形成美托洛爾是否納入國家基本藥物目錄的推薦意見。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照已制定檢索策略檢索相關數據庫，根據納入和排除標準最終納入文獻4篇[2-5]。文獻篩選流程見圖1，入選文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 全因死亡率

入選的4個研究異質性檢驗結果P=0.27（P＞0.10），I2=24%，提示各項研究間并未存在異質性。 全因死亡率[RR=0.84，95%CI（0.52，1.35），P=0.47]，見圖 2。

2.3 心律失常復發率

3個研究異質性檢驗結果P=0.37（P＞0.10），I2=0%，提示各項研究間并未存在異質性。心律失常復發率[RR=0.70，95%CI（0.61，0.82），P ＜0.000 01]，結果顯示美托洛爾能顯著降低心律失常的復發率，見圖3。

2.4 不良反應發生率

3個研究異質性檢驗結果P=1.00（P＞0.10），I2=0%，提示各項研究間并未存在異質性。不良反應發生率[RR=5.39，95%CI（2.11，13.80），P=0.000 4]，見圖 4。

表1 納入文獻基本信息

圖2 美托洛爾vs.安慰劑全因死亡率

圖3 美托洛爾vs.安慰劑心律失常復發率

圖4 美托洛爾vs.安慰劑不良反應發生率

2.5 證據質量評價

根據GRADE方法，本研究從證據質量、利弊結果的平衡、價值觀與偏好、資源使用等方面對證據質量進行評價，評價原理見圖5。各項結局指標GRADE評價證據概要及結果總結見表2、3。

2.6 形成推薦意見

通過對納入研究的質量評價，顯示美托洛爾能顯著降低患者心律失常復發率，且未增加患者死亡風險，推薦美托洛爾繼續保留在新版國家基本藥物目錄中。

圖5 證據質量評價原理

表2 美托洛爾抗心律失常評價的證據概要

表3 美托洛爾抗心律失常的結果總結

3 討論

本研究采用循證方法，對我國基本藥物目錄中抗心律失常藥物的療效及安全性進行評價：首先確定待評價藥物美托洛爾，按確定的納入/排除標準篩選文獻后，綜合評價藥物安全性、有效性，并采用 GRADE方法對證據質量進行評價，最后根據結果形成推薦意見。

循證的理念及方法是WHO及各國遴選基本藥物的依據，但我國目前在制定及調整基本藥物目錄時仍未系統開展對藥物的循證評價。本研究首次運用循證方法對我國基本藥物進行評價，此次實踐可為今后基本藥物的評價與目錄調整提供參考。當然此次評價也存在不足，如重點在藥物療效及安全性，而缺乏可靠并充分的經濟學指標，這與我國目前經濟學研究尚不成熟，可參考數據有限相關。如何將安全、有效、經濟等指標量化，按權重比例綜合評價是今后基本藥物評價的主要研究方向。

國家基本藥物制度是保障人民群眾基本用藥的重要制度，而基本藥物的遴選又是推行該制度的關鍵。以循證為核心的基本藥物遴選，結合經濟學研究能夠滿足基本藥物遴選安全、有效、經濟的要求，值得推廣。

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