中藥制劑質(zhì)量標準現(xiàn)代化的探討

孟春萍，陳燕杰

（河南農(nóng)業(yè)大學牧醫(yī)工程學院，河南鄭州 450002）

中藥是中華文化瑰寶,是我國幾千年傳統(tǒng)文化的結(jié)晶,堪稱中華民族的健康守護神。全球越來越多的人接受中草藥治療,2004年至2008年,中草藥在全球銷售市場的年增長率達10%至20%。這也說明,中藥產(chǎn)業(yè)依然存在巨大的發(fā)展空間。但是目前國際上還沒有廣泛認可的中藥新標準。獸用中藥制劑作為中醫(yī)藥的一部分，質(zhì)量標準從無到有。近年來雖有很大的提高，但在生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量控制和社會質(zhì)量監(jiān)督等方面的作用，與西獸醫(yī)藥質(zhì)量標準、WHO及一些國家和我國藥典成方制劑的質(zhì)量標準比較，仍有較大的差距。現(xiàn)就質(zhì)量標準及獸用中藥制劑的質(zhì)量控制和監(jiān)督的現(xiàn)狀作介紹對未來的發(fā)展談一些想法。

一、我國現(xiàn)行的獸用中藥制劑的質(zhì)量標準

（一）國家標準建國后最早的國家標準是1978年版獸藥規(guī)范，藥材的鑒別主要以經(jīng)驗及形態(tài)鑒別，以及少量的理化鑒別為主，成藥的質(zhì)量主要是控制處方投料和生產(chǎn)工藝。1990年版中國獸藥典主要增加顯微鑒別，1992年版中國獸藥規(guī)范增加臨床常用品種的收載，增加部分品種的薄層色譜鑒別和含量測定。2000年版中國獸藥典收載成方制劑183個，較1990年版增加102個，收載品種基本反映了當時生產(chǎn)和臨床用藥的現(xiàn)狀和水平，劑型除了傳統(tǒng)直接粉碎入藥的散劑外，還增加全部或部分藥材經(jīng)提取入藥的片劑，全部提取入藥的顆粒劑、合劑、灌注劑和注射劑，藥品內(nèi)在質(zhì)量的控制先進技術(shù)和方法大幅度增加，薄層色譜鑒別用于成方制劑有32種，填補了上版獸藥典沒有含量測定的空白。同時為了增加鑒別的可信性和含量測定的需要，規(guī)定了相應的國家標準對照品(包括化學成分和對照藥材)，2000年版獸藥典收載達156種。

（二）地方標準地方標準與國家標準比較，各省市的獸用中獸藥制劑地方標準數(shù)量多，處方和工藝類同多，同方異名、同名異方，質(zhì)量控制以顯微鑒別和理化鑒別為主，功能和主治描述不規(guī)范，導致部分包裝說明故弄玄虛，給臨床獸醫(yī)和養(yǎng)殖戶無所適從。

（三）WHO及一些國家的傳統(tǒng)藥質(zhì)量標準WHO強調(diào)傳統(tǒng)藥需要建立現(xiàn)代分析技術(shù)和對照品來檢驗其制劑，WHO在第三版國際藥典中收載了為數(shù)不多的屬于藥物的植物藥。

二、我國中藥藥劑標準化中存在的問題

（一）中藥品種來源復雜、質(zhì)量各異由于我國地域廣闊,中藥材來源復雜,中藥在各地區(qū)存在習慣用藥的情況,如山豆根在南方習慣用南豆根,在北方習慣用北豆根,兩種植物的來源品種不同,活性物質(zhì)、毒性反應也不同。同時,中藥還存在不少同名異物、異名同物等混亂現(xiàn)象。此外,中藥也因產(chǎn)地不同,其生長環(huán)境、自然條件、生長年限及采集時間與季節(jié)不同,使其活性成分的含量也不同。目前,我國藥材的種植、采摘、加工、貯存遠未能完全做到標準化,藥材生產(chǎn)未形成產(chǎn)業(yè)化,生產(chǎn)調(diào)節(jié)困難、市場反饋不力,新技術(shù)新方法難以推廣,尤其藥材內(nèi)在質(zhì)量的量化指標差異過大和有害物質(zhì)限量超標,大大影響了中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和成藥的質(zhì)量穩(wěn)定性。

（二）中藥的化學成分難以完整確定中藥是一個藥用體系,特別是中藥復方,是中醫(yī)辨證論治理論精髓的集中體現(xiàn),方劑的臨床配伍有深刻的科學內(nèi)涵,起效的可能不只某一種或某幾種成分,而應該是多種成分的協(xié)同作用。簡單地將中藥藥效歸結(jié)為某一個或某幾個成分的作用,實際上是將中藥簡單化。由于有效成分不清,于是便出現(xiàn)了“指標成分”,但目前指標成分的選取有一定的隨意性。現(xiàn)在比較重視有效部位的研究,但是中藥的復雜性并不是僅僅確定了有效部位就可以解決的,因為有效部位可能藥效較強,但并不說明藥效由其完全決定。

（三）中藥炮制方法缺少科學標準中藥飲片炮制是在中醫(yī)藥基礎理論的指導下,根據(jù)中醫(yī)辨證施治及調(diào)劑、制劑的需要,進行的一系列特殊加工處理,直接用于臨床應用或作為制備中成藥原料。中藥經(jīng)過炮制后其藥理作用、藥效會發(fā)生明顯改變,例如,降低毒性,增加藥效,加強或突出某一作用,保證臨床用藥安全有效,炮制后的中藥化學成分和含量也會發(fā)生很大的變化。炮制,是中藥在制劑方面與西藥的不同之處,也是中藥的一大特點,是中藥加工工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中藥炮制一直以傳統(tǒng)經(jīng)驗和技術(shù)為主,主要靠眼看、口嘗、鼻聞和手摸等手段對飲片進行性狀、色澤、質(zhì)地和氣味等方面的鑒別,真正從中藥綜合作用機制定性定量來測量的極少,真正意義上的飲片炮制技術(shù)標準和質(zhì)量評價體系處于嚴重缺失的狀態(tài)。

（四）中藥臨床試驗未達到標準化臨床療效評價標準和臨床試驗規(guī)范(GCP) 的應用對實現(xiàn)藥品的最終價值是極其重要的,由于我國傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨證施治理論重視整體的反應及其癥狀的改善,病與證、癥,病種和病類，證名與證候等概念的稱謂非常復雜,常常引起理解各異,讓許多關(guān)心中藥的人“霧里看花”,難以與國際接軌。

三、加強中藥藥劑標準化管理的措施

（一）建立中藥提取物的技術(shù)標準目前中成藥的原料主要為中藥材及飲片。現(xiàn)階段中藥材質(zhì)量的良莠不齊是導致中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定的重要因素,而中藥提取物作為中成藥的標準化原料是一個很好地選擇,應在充分借鑒國外植物藥管理法規(guī)政策和深入研究的基礎上,推動中藥提取物標準化和規(guī)范化進程。同時我國復雜的氣候和地理環(huán)境孕育了眾多療效獨特的道地藥材,對道地藥材知識產(chǎn)權(quán)進行保護,建立以國產(chǎn)中藥材特有的指標含量為主體內(nèi)容的質(zhì)量標準,可有效保證我國中藥材的品質(zhì)。可從以下兩個方面入手:分析國產(chǎn)中藥材特有的化學成分比例；建立國產(chǎn)中藥材的特征指紋圖譜。

（二）中藥飲片加工炮制的標準化中藥飲片加工炮制是中藥的一大特點。也是中藥加工工藝之關(guān)鍵。現(xiàn)行版藥典一部收載的中藥炮制品單列的僅有少量品種,可見中藥飲片的質(zhì)量控制之薄弱。鑒于目前全國中藥飲片加工炮制是一藥多法、各地異法:一是要考慮統(tǒng)一全國中藥飲片加工炮制工藝;二是要盡快實施《中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(中藥飲片GMP) 認證,促使中藥飲片的生產(chǎn)、包裝和流通,納入標準化、規(guī)范化管理。要按照藥品管理法規(guī)定,盡快對中藥材和中藥飲片實施批準文號管理。使中藥材和中藥飲片的市場準入規(guī)范化,確保原料、半成品和最終產(chǎn)品逐步向規(guī)范化、標準化邁進。

（三）中藥臨床試驗的標準化由于中醫(yī)診斷學、治療學比較復雜。辨證施治理論重視整體的反應及其癥狀的改善,病與證、癥,病種與病類,癥名與證侯等概念稱謂復雜,不僅引起理解各異,而且給實施目前的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP) 帶來困難。因此,要根據(jù)中醫(yī)藥特點,制定適應中藥的GCP ,規(guī)范中藥臨床試驗管理,量化診斷治療標準,進一步完善和修訂中藥臨床指導原則。

（四）加強中藥藥劑處方活性成分的系統(tǒng)研究中藥藥劑處方成分應基本清楚。為了較好地控制中藥藥劑的質(zhì)量,保證臨床用藥的安全,中藥注射劑特別是靜脈給藥的藥劑,應該對處方中各成分與療效的關(guān)系進行深入的研究。根據(jù)目前中藥藥劑的研究基礎狀況提出的對中藥藥劑中間體投料的要求,離臨床用藥的有效性和安全性還相距甚遠。因此,深入研究中藥藥劑活性成分及其相關(guān)物質(zhì),闡明活性成分的作用機理對提高中藥注射劑的療效,減少其不良反應具有極其重要的作用。

（五） 制定中藥農(nóng)藥殘留標準中藥材中的微量重金屬主要來源于環(huán)境污染,它和農(nóng)藥殘留共同影響著中藥材的生產(chǎn)和出口。中成藥應在充分了解世界各國對食品規(guī)定的重金屬、農(nóng)藥殘留量等有害物質(zhì)的限量要求和測定方法基礎上,參照世界衛(wèi)生組織的有關(guān)規(guī)定和檢測方法,建立符合國際要求的中成藥中重金屬、農(nóng)藥殘留量的測定方法,并制定相應的標準。總之,中藥質(zhì)量標準化直接關(guān)系到臨床用藥的安全和有效。因此,采用多學科理論和技術(shù),利用現(xiàn)代分析技術(shù)手段建立既達到國際標準,又符合中藥實際狀況,具有中藥自身特色的質(zhì)量標準評價方法學體系,使之達到科學化、標準化,確保臨床用藥的安全性、有效性,促進現(xiàn)代中藥制藥工業(yè)的發(fā)展,逐步實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化,提高中藥的國際地位,具有十分重大的意義。

四、中藥現(xiàn)代化分類

（一）中藥材種植管理的現(xiàn)代化我國現(xiàn)有中藥資源種類12 807種，其中藥用植物類11 146種，藥用動物類l 581種，藥用礦物類80種，總儲藏量非常可觀。加強對中藥材種植、采摘的規(guī)范化、科學化管理是保證中藥材的質(zhì)量，實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的途徑。然而近年來，我國中藥材資源遭到嚴重破壞，貴重藥材、道地藥材越來越少，大量偽劣藥材充斥市場。藥材生產(chǎn)中存在種質(zhì)不清、退化、種植加工粗糙、藥材內(nèi)在質(zhì)量差異過大等問題使我國中藥材在國際市場上逐漸失去競爭力。目前國家正通過實施中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CAP)，從中藥材質(zhì)量的源頭抓起，對中藥材生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)進行規(guī)范及管理。同時，積極采用現(xiàn)代化分析技術(shù)，對中藥有效成分及重金屬、農(nóng)藥殘留物、微生物含量進行檢測分析，確保中藥原料的優(yōu)質(zhì)與穩(wěn)定。

（二）中藥飲片炮制加工的現(xiàn)代化中藥飲片在我國已沿用了幾千年。為克服中藥飲片煎煮不便、不易保管、運輸體積大，飲片藥效受產(chǎn)地和采收季節(jié)影響大等缺點，隨著社會和經(jīng)濟生活的進步，人們利用現(xiàn)代科技方法，研制出單味中藥飲片濃縮顆粒代替中藥飲片供臨床配方使用，既保持了原中藥飲片的藥性和藥效，又具有不需煎煮、直接沖服、服用量小、吸收迅速、療效確切、安全衛(wèi)生、攜帶保存方便等優(yōu)點。單味中藥飲片濃縮顆粒是對傳統(tǒng)中藥飲片的技術(shù)革命是中藥飲片走向現(xiàn)代化邁出的第一步。但是單一的中藥飲片顆粒還是滿足不了市場需要，還須進一步探索，生產(chǎn)中醫(yī)臨床常用的中藥方劑的復方劑型。我國的中藥炮制是世界上獨特的制藥技術(shù)。國家有關(guān)部門正組織科研力量對中藥炮制的理論、工藝、炮制化學、炮制藥理及飲片質(zhì)量等作較為系統(tǒng)的研究。目前已先后完成了白附子、商陸、何首烏等40種常用中藥的炮制研究，在中藥飲片工業(yè)化、炮制工藝規(guī)范化和飲片質(zhì)量標準化方面均取得了較大的進展。

（三）中藥作用機制的現(xiàn)代化研究我們必須采用現(xiàn)代高新科學技術(shù)多學科交叉滲透地進行中藥的現(xiàn)代化研究。近年來，由于科學技術(shù)迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了許多致病基因，如肥胖基因、致衰老基因等，同時，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)進行中醫(yī)藥研究，能夠更好的反映中藥作用于人體疾病的療效，有利于進行中藥作用機理的探討。中藥血清藥理學和中藥血清化學理論和技術(shù)的發(fā)展，使得中藥利用基因工程技術(shù)和毒理學基因組技術(shù)成為可能。

（四）中藥制劑研究生產(chǎn)的現(xiàn)代化目前中藥開發(fā)研究基本上有兩條途徑：一是從單一中藥或植物中提取有效成分(單體化合物)或有效部位開發(fā)新藥；二是中藥復方制劑的二次開發(fā)研究。國內(nèi)外對中藥復方化學成分的研究，主要是對中藥復方進行藥味的拆分研究，證明其配伍的合理性，或采用總提取物和分提取物，或測定中藥復方中的幾個化學成分的粗略做法，較少開展藥效學與化學成分相結(jié)合的研究。根本問題在于中藥復方是一個復雜體系，起療效作用的物質(zhì)基礎，應是廣義的化學成分，包括無機物、小分子有機化臺物和生物大分子等。

（五）中藥提取技術(shù)的現(xiàn)代化中藥的有效成份復雜，而且有些有效成份是在加工炮制、煎煮和體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的，因此，提取分離是一個難題，往往提的越純，藥物療效越低。所以對中藥的不同處方采取什么提取工藝，對提取液采用什么方法精制，精制到何種程度，都需認真研究。運用現(xiàn)代科學技術(shù)和思維方法仔細考慮。在提取過程中，必須以保證療效為前提，并要制定規(guī)范的提取精制工藝，對提取過程中的蒸汽壓、溶液流量、溫度等參數(shù)進行時時監(jiān)控，吸收現(xiàn)代先進技術(shù)，保證得到質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

五、思考和展望

通過多年的發(fā)展，中藥劑型已從以丸、散、湯飲等第1代劑型為主發(fā)展到以顆粒、片、注射劑等第2代劑型為主，但第1代劑型仍占很大比重，而采用第3代以上劑型的中成藥基本沒有。目前，中藥新劑型的概念已從第2代轉(zhuǎn)向第3、4、5代劑型，但由于中藥的復雜性，第2代中藥劑型還遠不如第2代西藥劑型成熟。

自古以來，中成藥的功效(質(zhì)量)主要依靠原料藥材的地道性和藥工操作的經(jīng)驗予以保證，如“同仁堂炮制雖繁，必不敢省人力，品位雖貴，必不敢省物力”，集中反映了傳統(tǒng)中成藥生產(chǎn)保證質(zhì)量的基點，雖然這種質(zhì)控模式缺乏事后的內(nèi)在質(zhì)量檢驗，但由于歷史環(huán)境下實行較為粗放的全面質(zhì)量管理，加上工藝簡單，多以飲片粉碎入藥，又是小生產(chǎn)，在當時狀況下，靠原料藥材的地道性和老藥工經(jīng)驗尚能保證成藥的功效。進入20世紀50年代，中成藥生產(chǎn)質(zhì)量的傳統(tǒng)基礎已受到?jīng)_擊，如以前藥店后作坊的小生產(chǎn)轉(zhuǎn)為工業(yè)化的批量生產(chǎn)，藥材因需求大而導致藥源短缺，廣泛移植藥材，造成許多藥材的地道性逐漸淡化，客觀上要求中成藥的質(zhì)量控制必須實現(xiàn)生產(chǎn)中經(jīng)驗控制到終端產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量檢驗控制的過度。

隨著改革開放進入市場經(jīng)濟，在經(jīng)濟利益的驅(qū)動下，人為的摻偽造假日益增多；法制社會的健全，對商品質(zhì)量控制和監(jiān)督呼喚法定的技術(shù)質(zhì)量標準，這對傳統(tǒng)以經(jīng)驗控制質(zhì)量提出嚴重的挑戰(zhàn)。中醫(yī)和中獸醫(yī)藥學術(shù)的進步，是在中醫(yī)、中獸醫(yī)藥、西醫(yī)藥、西獸醫(yī)藥以及諸多現(xiàn)代科學參與所構(gòu)成的多極學術(shù)環(huán)境中，由不同觀點影響而產(chǎn)生的不同研究、思維、戰(zhàn)略和實踐之間互相爭鳴、碰撞、借鑒和融合的氛圍中取得的。

獸用中藥制劑和西藥制劑一樣，作為動物藥品這一特殊商品，在獸藥管理條例等相關(guān)法規(guī)范圍下，生產(chǎn)、流通及使用，發(fā)揮其防治動物疾病作用。在西獸醫(yī)藥作為主流的獸藥使用和管理領域里，中獸藥制劑只有適者生存。可以預言，獸用中藥制劑包括其質(zhì)量監(jiān)控技術(shù)，將繼續(xù)在這種環(huán)境中依托不斷發(fā)展的現(xiàn)代科學技術(shù)，實現(xiàn)質(zhì)的飛躍。經(jīng)濟全球化的現(xiàn)代社會，藥品作為特殊商品，要進入國際市場必須符合國際市場的標準，在國內(nèi)也要符合目前國內(nèi)市場標準。國內(nèi)市場的標準發(fā)展方向必是向國際標準靠攏，最終一體化。

中醫(yī)藥行業(yè)要生存要壯大，應體會到提高質(zhì)量標準的緊迫性，因此許多學者經(jīng)多年嘔心瀝血鉆研提出了利用中藥指紋圖譜方法來制定中藥質(zhì)量標準，就是一個富有前瞻性的舉措，這方法具有科學性、先進性、可行性和實用性，因為中藥指紋圖譜有一相似度的概念，對照圖譜可作相似度判別，這種判別即是定性又是定量。

相信：在各位醫(yī)藥行業(yè)人員的共同努力下，我國的中醫(yī)藥必定憑其獨特的療效和高水平的質(zhì)量走出國門，走向世界！