咳嗽變異性哮喘的診治現狀與展望

祝筱姬，韓 凱

咳嗽變異性哮喘（CVA）與典型哮喘不同，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，咳嗽是其惟一或主要臨床表現，是一種特殊類型的哮喘，但有氣道高反應性（AHR）[1]。Stanescu等[2]首次報道以咳嗽為主訴的哮喘。Glauser等[3]發現成年患者的特點為發作性夜間干咳，無喘息，短期應用激素可緩解癥狀，命名為“變異型哮喘”。Corrao等[4]報道了以慢性咳嗽為惟一表現的患者，肺通氣功能正常，乙酰甲膽堿支氣管激發試驗陽性，用支氣管舒張劑后咳嗽消失，停藥后咳嗽再次出現。1981年Irwin等[5]正式提出CVA的名稱。我國鐘南山于20世紀80年代中期提出了“隱匿型哮喘”的概念，2005年我國頒布的《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》[6]中統稱為“咳嗽變異性哮喘”，實現了與國際命名的接軌。CVA是成人慢性咳嗽的最常見的病因之一，其比例為10%～50%[7]。因癥狀不典型，易被誤診，早期得不到有效治療，以致病情延誤、加重。約有30%的CVA患者最終出現喘息，成為典型哮喘。為進一步提高對CVA的認識，本文著重就CVA的診治現狀與展望作一綜述。

1 CVA的診斷

1．1 診斷標準

1．1．1 我國的診斷標準[1]①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率≥20%，或支氣管舒張試驗陽性；③支氣管舒張劑治療有效。

1．1．2 日本的診斷標準[8]①咳嗽持續8周以上，不伴喘鳴和呼吸困難；②既往無喘鳴、呼吸困難等癥狀；③在8周內無上呼吸道感染史；④氣道高反應性；⑤支氣管擴張藥有效；⑥咳嗽敏感性不增高；⑦胸部X線檢查無異常。

1．1．3 歐美國家指南 無具體診斷標準，強調氣道高反應性陽性不一定就是CVA，只有經過抗哮喘治療后咳嗽緩解才能診斷CVA。氣道高反應性陰性者基本上可排除哮喘[9，10]。1．2 臨床表現 CVA患者以持續或反復、頑固的咳嗽為主，時間>8周。咳嗽較劇，主要為干咳，偶有少量白痰，多在夜間或清晨發病、加重，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等易誘發，不伴喘息。常有過敏性疾病史。對一般的止咳藥及抗生素無效，對糖皮質激素和支氣管擴張劑效果較好。

1．3 輔助檢查

1．3．1 血常規 發作時外周血嗜酸性粒細胞增高。

1．3．2 影像學 多無異常，CT有助于排除早期間質性肺疾病和非典型支氣管擴張。

1．3．3 呼吸功能 ①肺通氣功能檢查+支氣管激發試驗：是診斷CVA和判斷療效的重要指標[11]，肺通氣功能在正常預計值70%以上的患者，支氣管激發試驗后FEV1下降≥20%，為激發試驗陽性，AHR在許多疾病中都可出現，如：慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管擴張癥、過敏性肺炎等，吸煙者甚至正常人也可有程度不同的變化[12]，因此，AHR不一定都是CVA或哮喘；②支氣管舒張試驗：如在肺通氣功能檢查或支氣管激發試驗的過程中，患者出現喘息發作、FEV1<70%的正常預計值，則改行支氣管舒張試驗，FEV1增加≥12%，絕對值增加≥200 ml為陽性，陽性者可基本確定哮喘的診斷，但陰性者不能排除哮喘；③最大呼氣流量：一種簡易、便攜式的肺功能動態監測方法，陽性判斷標準是日內（或2周）變異率≥20%，提示存在可逆的氣道阻塞。

1.3.4 氣道炎癥的評估 CVA的支氣管存在黏膜炎癥和平滑肌痙攣，較典型哮喘要輕，檢測氣道炎癥指標有助于判斷病情的嚴重程度[13]；①誘導痰（IS）：可行痰細胞分類和痰內可溶性物質檢測，反映氣道分泌物的情況，誘導痰中嗜酸性粒細胞的變化可預測CVA發展成典型哮喘[14]；②纖維支氣管鏡：支氣管沖洗和肺泡灌洗主要反映肺亞段以下的外周氣道炎癥情況，支氣管黏膜活檢可直接獲得氣道炎癥的病理學證據；③呼出氣中一氧化氮（FENO）：FENO與嗜酸性細胞的氣道炎癥及AHR存在相關性，CVA及哮喘患者的FENO水平明顯高于其它原因引起的慢性咳嗽，可用于哮喘的診斷與鑒別[13]；④呼出氣冷凝液（EBC）：無創檢測技術，與誘導痰、支氣管肺泡灌洗液等相比，具有實時、簡單、重復等特點，可動態檢測氣道炎癥，評估藥效。

1.3.5 其它檢查 變應原皮試和血清特異性IgE測定有助于診斷變應性疾病和確定變應原類型。

1.4 診斷性治療的效果 當客觀條件有限或患者拒絕檢查時，診斷性治療可作為一種替代措施，但無效者應及時到有條件的醫院進行檢查確診。

1.5 鑒別診斷 CVA作為所有慢性咳嗽患者高度懷疑的潛在病因，其診斷同哮喘一樣屬于排除性診斷[10]。應與其它常見慢性咳嗽疾病鑒別，如上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、變應性咳嗽、感染后咳嗽、血管緊張素轉化酶抑制劑誘發的咳嗽、心理性咳嗽以及支氣管肺癌等。

1.1 一般資料 選取上海市浦東新區肺科醫院結核科收治的84例重癥肺結核患者，收集時間2015年1月-2017年1月，采用信封法隨機分為病例組和對照組各42例。

1.6 中醫學對CVA的認識 近年來，中醫學對CVA已有一定程度的認識，但尚無明確的診斷標準[15]。許多中醫藥學者對其病因病機、證治規律方面進行了諸多探索，將CVA歸屬于“咳嗽”、“喘證”、““肺痹”、“肺癆”、“百日咳”等范疇[16]。 按照中醫理論，CVA病因多為外感六淫邪氣，情志內傷、飲食不慎及勞倦過度。外邪襲肺，肺氣壅遏不宣，清肅之令失常，氣道不利，肺氣上逆則為咳[17]。咳嗽是內外病邪犯肺，肺臟祛邪外達的一種病理反應。李友林等[18]強調“風邪”在發病中的作用。從臨床表現來看，陣咳、以干咳為主，具有陣發性、痙攣性的特點，常突然發作，驟然而止，體現了“風邪之為病，善行而數變”、“風盛則攣急”的特點。CVA病因病機的本質當屬外感失治，邪內伏于肺絡，肺氣失宣，氣機不利，氣道攣急所致。吳眉等[19]認為，在CVA病因病機上應重視“風邪為患”，即內風和外風。

2 CVA的治療

2.1 哮喘教育和管理[20]約有30%的患者，可在3～4年發展成為典型哮喘，故早期的教育和管理尤顯重要。內容包括哮喘的本質、對有效控制哮喘的認識、怎樣避免誘發因素、藥物吸入方法、先兆發作征象、何時就醫及相應自我處理方法、防治哮喘藥物知識等。醫師指導患者進行自我監測、記錄咳嗽（哮喘）日記，根據結果判定控制水平，調整相應的治療，增加患者的依從性和自信心。吸煙可降低患者對吸入激素的敏感性，要勸導吸煙者戒煙[21]。觀察發病前存在什么變應原如花粉、屋塵、動物皮屑、魚、蝦或接觸油漆等，避免與之接觸。

2.2 治療藥物 CVA的發病機制不甚清楚，但其病理生理基礎是氣道慢性炎癥，治療上應與典型哮喘相似，即控制氣道炎癥、緩解支氣管痙攣等。常采用糖皮質激素、β2受體激動劑、茶堿類藥物、白三烯調節劑、抗膽堿藥物、抗組胺藥等，也可聯合用藥。

2.2.1 糖皮質激素 是最有效的控制氣道炎癥藥物，可抑制炎性因子的生成和釋放，減少微血管滲漏，提高氣道β受體的反應性，進而預防氣道重塑。激素吸入劑（ICS）是長期控制哮喘的首選藥物。ICS雖不能治愈CVA，但可以減輕癥狀，改善肺功能，降低其發展為典型哮喘的風險[22]。國外的一項研究發現，20例CVA患者中，8例未長期吸入ICS，有3例發展為典型哮喘,而堅持吸入ICS的無一例發展為典型哮喘[23]。主要品種有倍氯米松、氟替卡松、布地奈德和環索奈德等，療程不少于8周。病情較重者，初始可短期口服小劑量激素。

2.2.2 β2受體激動劑 通過激動氣道的β2受體，激活腺苷酸環化酶，使細胞內的cAMP含量增加，游離鈣減少，松弛支氣管平滑肌而發揮平喘作用。現多主張按需吸入或口服β2受體激動劑。常用的短效β2受體激動劑（SABA）如沙丁胺醇、特布他林等，起效快，是緩解癥狀的首選藥物。長效β2受體激動劑（LABA）有速效的福莫特羅和緩效的沙美特羅，作用時間多在8 h以上。因不能減輕氣道炎癥，故不推薦長期單獨使用，與適量ICS聯用療效最佳，如沙美特羅/氟替卡松，布地奈德/福莫特羅的療效優于2倍劑量的激素，可用于嚴重的CVA患者。

2.2.3 茶堿 小劑量有一定抗炎作用，作為控制藥物療效有限，可作為單獨應用ICS未達到控制時的附加藥物。其通過松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞、增強膈肌運動、抗炎等而發揮作用。

2.2.4 白三烯調節劑 白三烯是引發哮喘的炎性介質，能導致氣道平滑肌收縮、黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的發生發展中起重要作用。白三烯調節劑有輕度支氣管擴張作用，能緩解癥狀，減少急性發作，改善肺功能。包括白三烯受體拮抗劑（孟魯司特、扎魯司特）和5-脂氧酶抑制劑（齊留通），為輕度哮喘替代藥物。

2.2..5 吸入抗膽堿藥物 舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，起效也慢，但長期應用不易產生耐藥。包括噻托溴銨、異丙托溴銨等。

2.2.7 色酮類藥物 如色甘酸鈉，對肥大細胞膜有穩定作用，可抑制組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素等遞質的釋放，防止或減輕支氣管平滑肌痙攣。

2.2.8 變應原特異性免疫治療 對哮喘療效有限，只有在嚴格環境控制和藥物治療后哮喘仍未控制時才考慮應用。

2.3 經驗治療 依據我國國情，2009版《咳嗽的診斷與治療指南》增加了經驗治療部分，懷疑CVA者，可先口服3～5 d激素，癥狀緩解后改用吸入激素或聯合β2受體激動劑治療。多數慢性咳嗽病因與感染無關，經驗治療時應避免濫用抗生素。經驗治療1～2周，有效者繼續按CVA的標準化治療方案進行；無效者則及時行相關檢查明確病因，以免延誤。

2.4 中醫藥治療 CVA的中醫辨證論治尚未形成統一理論，醫家多根據臨床經驗論治，專方非常多見，如清哮湯、止咳脫敏湯、小青龍湯等，并隨證加減，療效較滿意。晁恩祥[24]認為CVA患者表現相似，主癥單一，病因病機相同，可一方統治，隨癥加減。專方為：炙麻黃、杏仁、紫菀、枇杷葉、前胡、蘇子、紫蘇、地龍、蟬蛻、牛蒡子、五味子。兼熱者，加入清肺化痰之藥，如黃芩、瓜蔞、魚腥草等；兼寒者，辛溫散寒，酌情加荊芥、防風、桂枝等；兼燥者，養陰潤燥，加麥冬、沙參、川貝母等；咽癢咳嗽劇烈者，斂肺止咳，加罌粟殼、白芍藥等。侍鑫杰等[25]則主張分型辨治：①風寒束肺型：癥見咳嗆聲重，氣促咽癢，咯痰稀薄色白，午夜陣發，舌苔薄白，脈浮緊，治擬疏風散寒、宣肺止咳；②風熱襲肺型：癥見咳嗽頻劇，深夜尤甚，咳聲嘶啞，喉燥咽紅痛，咯痰色黃質稠，苔薄白或黃，脈浮滑小數；治以疏風清熱化痰、宣肺解痙止咳；可進藥食同源的食物，如百合、白果、杏仁、羅漢果、核桃、陳皮、佛手、丁香、人參、茯苓、山藥、當歸、黃芪、麥冬、沙參、蓮子、冬蟲夏草等，配合豬瘦肉、雞、龜鱉、燕窩等。飲食不宜甘肥、辛辣及過咸。

3 展望

目前CVA與哮喘之間的關系仍沒有完全闡明。研究發現復合基因是導致哮喘發生和發展的原因，有些基因已經證實與哮喘、過敏性疾病、氣道高反應性和肺功能變化相關，但確切的復合基因尚未發現。通過這些研究可以揭示影響哮喘發病的具體途徑和環節，確定哮喘易感個體，盡早進行預防和干預；確定遺傳因素對藥物作用的影響和不同個體對藥物反應的差異，為臨床合理用藥、基因治療提供理論依據。隨著基因的克隆化、重組DNA技術、基因轉移和基因表達技術的發展，基因療法將成為哮喘前景最樂觀的一種治療方法[26]。

對CVA病情嚴重程度的判斷以及咳嗽的量化還有待近一步研究，只有對其病情及嚴重程度進行分級才能更好的進行規范化治療。在我國近3千萬哮喘患者中，只有約5%的患者接受過全球哮喘防治指南（GINA）教育并進行正規防治。因此，擺在我們面前的任務依然很艱巨，希望通過有效地教育和溝通，讓更多患者在哮喘的早期得到及時診斷和治療。

安全有效的復方止咳藥物研制、中醫特色治療、食療等方面有待進一步探討。目前西藥治療療程長，易復發，且可產生耐藥性，有一定不良反應，尤其是激素的應用受患者依從性及接受程度的影響，特別是對兒童生長發育的不利因素，均使得我們更應注重運用中醫藥“治病求本”、“整體觀念”和“辨證論治”的獨特治病體系完善CVA的防治。

[1]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009)[J].中華結核和呼吸雜志，2009，32(6):738-744.

[2]Stanescu DC,Teculescu DB.Exercise and cough-induced asthma[J].Respiration,1970,27(4):377-383.

[3]Glauser FL.Variant asthma[J].Ann Allergy,1972,30(2):457-459.

[4]Corrao WM,Braman SS,Irwin RS.Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma[J].N Engl J Med,1979,300(12):633-637.

[5]Irwin RS,Corrao WM,Pratter MR.Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful out come of specific therapy[J].Am Rev Respir Dis,1981,123(4 Pt 1):413-417.

[6]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(草案)[J]. 中華結核和呼吸雜志，2005，28(11)：738-744.

[7]賴克方.慢性咳嗽[M].北京：人民衛生出版社，2008.161-165.

[8]Kohno S,Ishida T,Uchda Y,et al.The Japanese Respiratory Society Committee for the Japanese respiratory society guidelines for management of cough[J].Respirology,2006,11(Suppl 4):s135-s136.

[9]Morice AH,Fontana GA,Sovijarvi AR,et al.The diagnosis and management of chronic cough[J].Eur Respir J,2004,24(3):481-492.

[10]Dicpinigatis PV.Chronic cough due to asthma:ACCP evidencebased clinical practice guidelines[J].Chest,2006,129(Suppl 1):s75-s79.

[11]Ribeiro M,Pereira CA,Nery LE,et al.Methacholine vs adenosine on intra and extrathoracic airway hyperresponsiveness in patients with cough variant asthma[J].Allergy,2008,63(5):527-532.

[12]Klein F.Passive smoking-men with bronchial hyperreactivity are especially at risk[J].Pneumologie,2007,61(9):559.

[13]Sato S,Saito J,Sato Y,et al.Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J].Respir Med,2008,102(10):1452-1459.

[14]Kim CK,Kim JT,Kang H,et al.Sputum eosinophilia in coughvariant asthma as a predictor of the subsequent development of classic asthma[J].Clin Exp Allergy,2003,33(10):1409-1414.

[15]蔡 黎，史苗顏，畢小利，等.咳嗽變異性哮喘的中西醫研究進展[J]. 遼寧中醫雜志，2007，34(9)：1338-1340.

[16]羅社文，李金憲，韓春生.咳嗽變異性哮喘的中醫藥研究近況[J].中醫雜志，2003，44(1):69-72.

[17]王東梅，陳 果.辨病與辨證相結合治療咳嗽型哮喘[J].四川中醫，2006，24(3)：26-28.

[18]李友林，晁恩祥，羅社文.從疾病的本質上認識咳嗽變異性哮喘[J]. 中華中醫藥雜志，2006，21(12)：780-781.

[19]吳 眉，余小萍.咳嗽變異性哮喘的中西醫研究進展[J].中成藥，2008，30(12):1828-1831.

[20]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)[J].中華結核和呼吸雜志，2008，31(3)：177-185.

[21]Lazarus SC,Chinchilli VM,Rollings NJ,et al.Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(1):783-790.

[22]Matsumoto H,Niimi A,Takemura M,et al.Prognosis of cough variant asthma:a retrospective analysis[J].Asthma,2006,43(2):131-135.

[23]Fujimura M,Hara J,Myou S,et al.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma:effect of inhaled corticosteroids[J].Cough,2005,25(8):1-5.

[24]吳繼全，陳 燕，張洪春，等.晁恩祥治療肺系病臨證特點[J].中華中醫藥雜志，2007，22(10)：688-690.

[25]侍鑫杰，王霞芳.王霞芳辨治咳嗽變異性哮喘經驗[J].上海中醫藥雜志，2008，42(3)：20-21.

[26]蘇 楠.哮喘發病機制及其相關研究拾萃[N].中國醫學論壇報，2008－12－25（E2）.