并發嗜血綜合征的皮膚結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床分析

周 映,王益華,宋 偉,包 軍

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院,江蘇南京,210008)

近期本院診治2例發生在鼻腔以外部位的并發嗜血綜合征的鼻型NK/T細胞淋巴瘤,現報告如下。

1 臨床資料

患者1,女,32歲,因“反復發生皮膚紅斑、結節、潰瘍1年”入院?；颊哂?年前出現右下肢皮膚紅腫、結節、破潰、壞死,后左下肢及雙上肢相繼出現類似皮疹,2個月前在外院行皮膚結節活檢提示:表覆鱗狀上皮伴角化,其下為纖維脂肪組織,纖維組織膠原化明顯,血管周見少量炎細胞浸潤。查自身免疫全套示SSA陽性,鼻部CT示雙側上頜竇及左側蝶竇、篩竇少許炎癥。骨髓象示中性粒細胞有成熟不良現象。外院考慮為“系統性血管炎”,予甲強龍40 mg治療半個月,紅斑、結節曾一度好轉,1個月前出現發熱,體溫最高38.5℃,皮膚紅斑、結節逐漸增多,遂至本院就診?；颊咦园l病以來精神、食欲、睡眠可,大小便正常。既往史及家族史無特殊。體格檢查:一般情況可,淺表淋巴結未及腫大,四肢可見多個紅斑、結節,質硬,有壓痛,左右下肢分別見一10×16 cm及4×2.5 cm大小潰瘍面。實驗室檢查:血常規示全血細胞減少,轉氨酶增高,鐵蛋白及微球蛋白明顯增高,骨髓活檢提示噬血細胞綜合征,EBV-DNA陰性,皮膚結節活檢提示真皮組織見多量中、大淋巴組織浸潤,異形性顯著,壞死和凋亡顯著,并可見表皮內浸潤,免疫組化 LCA(+),CD2(+),CD3ε(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),Vim(+),CD7(-),CD20(-),CD79(-),S100(-)。治療及隨訪情況:入院后給予甲強龍40 mg,3次/d。行病理及免疫組化后診斷為皮膚結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤。建議患者行化療,患者及家屬拒絕并出院,出院后繼續用激素治療。隨訪4個月患者有間斷性低熱,皮膚紅斑、結節進一步增多,其余指標不詳。推薦放療和化療,但患者仍未接受,現密切隨訪中。

患者2,女,29歲,因“突發左小腿紅斑、結節1個月余,破潰加重半個月”入院。患者于1個多月前無明顯誘因左小腿突發皮膚紅斑、結節,疼痛不明顯。此后結節逐漸增大、增多,延及四肢,伴皮損局部表皮糜爛、周圍紅腫、壓痛,自行用抗炎藥膏(具體不詳)涂擦,未見好轉,遂至當地醫院門診就診,以“結節性紅斑”,予以艾洛松外涂皮損處治療2周無效。后皮損破潰加重,有黃色粘稠物流出,疼痛明顯。半月前于本院門診取皮損活檢,組織病理示:彌漫性異型淋巴細胞浸潤,伴有血管中心浸潤性生長和顯著的壞死病變。1周前患者出現發熱,體溫高達40℃,皮損加重遂入院治療。病程中體重減輕4 kg,二便未見異常。體格檢查:體溫 38.6℃,精神、食欲欠佳,左側腹股溝可捫及多個黃豆大小淋巴結,質中、活動、有觸痛,四肢可見多個紅斑、結節,質硬,有壓痛,左小腿內側可見多個紅色腫塊,表面破潰,覆以漿液性和血性痂殼。肝脾觸診均腫大。實驗室檢查:血常規示全血細胞減少,轉氨酶增高,白蛋白下降,A/G比值明顯增高,骨髓活檢提示噬血細胞綜合征,EBV-DNA陽性,皮膚結節活檢提示真皮組織見多量中、大淋巴組織浸潤,異形性顯著,壞死和凋亡顯著,并可見表皮內浸潤,免疫組化LCA(+),CD2(+),CD8(+),CD45RO(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),LMP-1(+),CD3(-),CD4(-),CD20(-),CD30(-),CD57(-),S100(-)。治療及隨訪情況:入院后給予靜滴甲強龍40 mg,3次/d,1周,行病理及免疫組化后診斷為皮膚結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤,改甲強龍200 mg,3次/d,沖擊治療2 d。皮損無明顯改善,體溫呈弛張熱,最高40.2℃,病情進行性惡化。建議患者行放療和化療,患者及家屬拒絕,轉中醫院行中醫治療,4個月后死亡。

2 討 論

皮膚結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤曾被稱為“致死性中線肉芽腫”、“中線惡性網狀細胞增生癥”、“血管中心性淋巴瘤”等,2001年WHO淋巴瘤分類中正式采用“結外鼻型NK/T淋巴瘤”這一名稱[1]。該腫瘤大部分起源于自然殺傷細胞(NK細胞),部分來源于NK樣T細胞,其發病部位主要在鼻部,皮膚是繼鼻腔和鼻咽之后的第2位易被累及的器官。研究表明EB病毒感染為該病的病因之一,其 EB病毒感染率可達 90%以上[2]。但本組病例有1例特殊,EBV-DNA陰性。

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床表現主要為紫紅色或膚色結節或腫塊,易形成潰瘍,也可呈斑塊、紫癜、大皰或皮下脂膜炎樣損害[3],皮損好發于面部、軀干和四肢;皮損常多發,原發于皮膚者約半數為單發皮損,病程中可出現發熱、體重下降等全身癥狀,部分患者可出現嗜血綜合征[4],該病易發生皮膚外或內臟播散。本例患者表現皮膚紅斑、結節,有壓痛,后期出現發熱、轉氨酶增高及嗜血綜合征。該病基本組織病理學改變是腫瘤細胞以真皮為中心的彌漫性浸潤,常累及皮下脂肪層。有文獻報道約30%的患者出現嗜表皮現象[3]。瘤細胞易于在血管內膜下及管壁內浸潤,導致管壁呈蔥皮樣增厚,管腔狹窄、閉塞和彈力膜破裂,即腫瘤細胞的血管中心性和血管破壞性浸潤[5]。

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤免疫表型復雜多樣,腫瘤細胞既表達自然殺傷(NK)細胞相關抗原CD56,又選擇性表達某些T細胞相關抗原,如CD2、CD3ε、CD43、CD45RO, 同時還表達細胞毒顆粒相關蛋白,如 TIA-1、Granzyme B和穿孔素。但腫瘤細胞不表達成熟NK細胞抗原,如CD16和CD57,不表達其他 T 細胞抗原,如 CD3、CD4、CD5及CD8[6]。本例中瘤細胞表現出明顯的嗜血管性;且免疫組化表型與NK/T淋巴瘤有高度一致性。

病理組織學及免疫表型是主要診斷依據,并結合發病部位等臨床表現特征,可做出診斷。彌漫性異型淋巴細胞浸潤,伴有血管中心浸潤性生長和顯著的壞死病變是重要的組織學特征,結合免疫表型常可做出診斷[7]。EB病毒檢測如原位雜交技術檢測EBER也可作為重要的輔助診斷依據。近年來報道NK/T細胞淋巴瘤相關嗜血細胞綜合征主要見于鼻型NK/T細胞淋巴瘤病例。Takahashi等[8]報告20例NK/T細胞淋巴瘤相關嗜血細胞綜合征,其中14例(70%)為鼻型NK/T細胞淋巴瘤。該組病例診斷標準包括:①骨髓檢查確定存在嗜血細胞的組織細胞;②病理組織學及免疫表型檢查證實為NK/T細胞淋巴瘤。免疫表型表達CD2、CD3、CD45RO或CD56,但不表達B細胞抗原。嗜血細胞綜合征可出現于淋巴瘤發病初期,或發生于淋巴瘤病程晚期。臨床主要表現高熱和肝脾大。

治療上,一般認為NK/T細胞淋巴瘤對放射治療敏感,對化療不敏感。放射治療是治療早期NK/T細胞淋巴瘤的主要手段。對于臨床Ⅰ、Ⅱ期患者首選放射治療可獲得較高的緩解率。但是放療并不能阻止放射野以外部位的復發。如單獨采用放療,其 5年總體生存率也只有 40%～50%[9]。Ribrag等[10]報道,采用放療后化療的方法治療 8例早期患者,10年總體生存達到100%,并且認為對于新診斷的患者,及時給予充足的放療是有益的。目前,放療后化療已作為治療早期患者的標準治療方案[11]。有研究表明放療和化療聯合應用是目前最佳的治療方法,其生存率高于單用放療或化療組。但亦有認為放化療聯合應用與單獨使用放療的治療效果并無差異。原因主要是NK/T細胞淋巴瘤的患者普遍存在對化療的抵抗,易產生耐藥性。70%以上的NK/T細胞淋巴瘤患者以局限性疾病起病,對該類患者應用與局限性彌漫大細胞淋巴瘤相似的治療方法,即CHOP加放療進行治療,結果令人失望,部分患者即使開始時有效,持續時間很短,常很快出現局部復發或遠處轉移[9]。在放療后加入蒽環類為基礎的化療似不能明顯改變患者的預后,可能是因為在化療開始前疾病出現早期播散或NK細胞中存在多藥耐藥基因表達產物P-gp所致[11]。Suzuki等報告應用DeVIC(地塞米松、依托泊苷、異環磷酰胺和卡泊)聯合局部放療治療鼻細胞淋巴瘤取得較好療效,這與該化療方案中的藥物(除依托泊苷外)均不受P-gp影響有關[12]。雖然目前鼻型NK/T細胞淋巴瘤的最佳治療方案以放化療聯合治療為主。但近年來,應用自體或同種異基因造血干細胞移植治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤也被逐漸應用于臨床。Yokoyama等[13]應用同種異基因造血干細胞移植成功治愈了1例36歲日本女性鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者。因此,未來自體或同種異基因造血干細胞移植治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤也將受到關注。

該疾病是一種具有高度侵襲性的腫瘤,晚期預后極差,各種化療方案治療往往無效。中位生存時間<12個月,預示預后差的最重要因素為皮膚外的累及,CHOP或其它蒽環類為基礎的化療方案總的5年生存率才不足20%[14]。伴有噬血綜合征的NK/T細胞淋巴瘤預后極差,對標準治療抵抗率達70%以上。本組患者均出現嗜血綜合征,其中1例在短期內死亡,另1例隨訪4月生活質量無降低,目前此例正在進一步隨訪中。

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