廣泛性焦慮障礙影像學研究進展

陳 靜施慎遜

廣泛性焦慮障礙影像學研究進展

陳 靜1，2施慎遜2

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是一種常見的精神障礙，世界范圍內GAD成人的終身患病率估計為4.1%～6.6%。GAD的病因機制尚未明了。

根據動物實驗及影像學研究結果，科學家提出焦慮恐懼情緒的基本神經通路。杏仁核是調節警覺性和恐懼反應的關鍵神經結構。杏仁中央核（central nucleus of the amygdala，CNA）整合感覺信息，傳出信號至臂旁核（parabrachial nucleus），引起呼吸急促；至下丘腦外側區，引起交感神經反應；至藍斑核引起血壓升高和心率加快以及對恐懼的行為反應；至下丘腦室旁核，激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，引起腎上腺素分泌增加；至中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG），誘發回避反應。杏仁核與感覺丘腦、前額葉皮質、島腦及軀體感覺皮質相互聯系，對不同的恐懼相關信息形成2種不同的恐懼反應模式。一種是快速的，但精細度較低的模式，對威脅作出迅速的反應，通過感覺丘腦的直接輸入激活。另一種是較慢的，但更精細的反應模式，通過丘腦-皮質-杏仁核的輸入完成，皮層對恐懼相關信息進行評估。目前認為上述結構中任何的異常都可能引起病理性焦慮。此外，海馬與學習記憶及信息的處理有關，海馬功能缺陷可能導致對潛在威脅信息過度評價，從而引起病理性焦慮。動物實驗發現前額葉腹側的損傷會影響習得恐懼的正常消退，因此推測前額葉腹側的功能異常會影響無害刺激及威脅刺激相關既往經驗的調整，從而引起病理性的焦慮。

現代醫學影像學為研究人腦功能提供了重要手段。精神醫學工作者利用影像學技術研究焦慮障礙的神經通路異常模式，并已取得一定進展。在此我們綜述GAD影像學研究現狀。

文獻檢索的關鍵詞包括：廣泛性焦慮障礙、GAD，神經影像學、neuroimaging，磁共振（magnetic resonance）、MR，正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography）、PET，單光子發射計算機斷層掃描成像（single photon emission computed tomography）、SPECT。通過在PubMed、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據資源系統、中國生物醫學文獻數據庫中進行檢索，檢索年份為1989—2009。共檢索到相關論文28篇。現綜述如下。

1 腦結構影像學研究

GAD腦結構磁共振的3項研究提示GAD可能存在杏仁核及顳葉體積的異常。如De Bellis等［1，2］研究顯示兒童、青少年GAD患者右側及總杏仁核體積增大，顳上回白質、灰質及總體積增大，右顳上回白質體積大于左側。最近一項使用基于像素的形態測量學（voxel-based morphometry，VBM）方法處理影像學資料的研究顯示兒童焦慮障礙患者左側杏仁核灰質容積減少［3］，但該研究樣本中包含了社交恐懼癥及分離性焦慮障礙，可能影響其結果的特異性。

2 功能影像學研究

2.1 PET及SPECT研究

目前僅有1項GAD的PET研究［4］。該研究顯示GAD患者基底結及白質絕對代謝率降低，警覺任務時患者基底節代謝被激活；苯二氮卓艸治療后患者皮質表面、邊緣系統、基底節絕對代謝率降低。該研究提示基底節可能在GAD的病理機制中起重要作用。國內3項SPECT研究結果顯示焦慮癥患者（包括GAD和驚恐障礙）額葉、顳葉等腦區局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）降低［5-7］，兩項研究結果顯示患者基底節rCBF降低［5，6］，但有1項研究結果顯示基底節rCBF增加［7］。

2.2 功能磁共振研究（fMRI）

Hoehn-Sarica等（2004）fMRI研究顯示GAD患者大腦大部分區域對中性和負性聽覺刺激反應過度，西酞普蘭治療7周后反應下降；提示患者對外界信息放大并曲解，藥物治療能改變這種腦功能異常。但該研究樣本量小（n=6），且缺乏對照組。

此后一些研究使用不同的任務刺激模式對GAD患者進行了fMRI掃描。Monk等［8］對青少年GAD患者的研究顯示憤怒表情面孔顯著激活腹外側前額葉，隨著激活的增加癥狀減輕。該研究提示腹外側前額葉的激活可能是對其他腦區功能異常的代償。McClure等［9］研究顯示青少年GAD患者在專注于主觀恐懼時，恐懼表情面孔對杏仁核、腹側前額葉和前扣帶回的激活明顯強于高興表情面孔，右側杏仁核尤為明顯。而且右側杏仁核的激活與腹側前額葉的激活正相關。Monk等［10］研究顯示，兒童、青少年GAD患者在呈現馬賽克處理的憤怒面孔時右側杏仁核激活強于對照，且與焦慮障礙的嚴重程度正相關。功能關聯分析發現右側杏仁核與右腹外側前額葉顯著負相關。Krain等［11］以HiLo游戲為任務的fMRI研究顯示，在不確定狀態下青少年焦慮癥患者（GAD+

3 小結

現有的結構影像學研究提示，GAD存在杏仁核及顳葉體積的異常。功能影像學研究提示，GAD患者杏仁核、前額葉、前扣帶回活性增高或對刺激的反應性增高。杏仁核、前扣帶回、額葉功能可能與癥狀嚴重程度及療效有關。此外GAD可能存在腦功能模式不同的亞型。

國外功能影像學研究主要發現GAD患者杏仁核及額葉的活性增加，國內有5篇文獻報道焦慮癥患者（包括GAD和驚恐障礙）額葉或部分額葉結構活性降低，其他腦區功能改變的結果也缺乏重復一致性。分析目前研究結果不一致的原因可能有以下幾點：研究方法的不一致及局限性；研究樣本較小；研究對象存在很大的異質性，如是否接受治療，病情處于穩定期還是發作期，是否共病其他精神障礙；國內大多數研究都將GAD和驚恐障礙患者作為同一研究組，有證據提示GAD和驚恐障礙可能存在不同的腦功能異常環路，因此這些研究結果可能會受到質疑；功能影像學研究的任務設計也各不相同；處理圖像數據的方法不同。此外參與GAD病理生理學過程有關腦區的多樣性及復雜性也是研究結果不一致的原因之一。

雖然目前研究得到的結果有不一致的地方，但現有的研究提示GAD存在腦結構及功能的異常，主要涉及皮質及杏仁核。與其他焦慮障礙不同，目前沒有證據顯示海馬功能異常與GAD有關，可見GAD的腦功能異常模式可能與其他焦慮障礙不同。今后有待方法學和統計技術的改進，進一步的探索GAD腦功能異常機制。GAD與其他焦慮障礙腦功能異常模式的差異也是今后研究方向之一。

1 De Bellis MD，Casey BJ，Dahl RE，et al.A pilot study of amygdala volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2000，48（1）：51-57.

2 De Bellis MD，Keshavan MS，Shifflett H，et al.Superior temporal gyrus volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2002，51（7）：553-562.

3 Milham MP，Nugent AC，Drevets WC，et al.Selective reduction in amygdala volume in pediatric anxiety disorders：a voxel-based morphometry investigation.Biol Psychiat，2005，57（9）：961-966.

4 Wu JC，Buchsbaum MS，Hershey TG，et al.PET in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，1991，29（12）：1181-1199.

5 孫達，李惠春，占宏偉，等.焦慮癥患者rCBF變化與局部腦功能的關系.中華核醫學雜志，2005，25（3）：148-150.

6 萬黎，劉健，吳文源，等.焦慮癥患者平靜及緊張狀態局部腦血流灌注改變.中華核醫學雜志，2002，22（4）：206-208.

7 江旭峰，肖澤萍，李培勇，等.用99mTc-ECD分析焦慮癥患者局部腦血流變化.中國臨床醫學影像雜志，2002，13（2）：77-79.

8 Monk CS，Nelson EE，McClure EB，et al.Ventrolateral prefrontal cortex activation and attentional bias in response to angry faces in adolescents with generalized anxiety disorder.Am J Psychiat，2006，163（6）：1091-1097.

9 McClure EB，Monk CS，Nelson EE，et al.Abnormal attention modulation of fear circuit function in pediatric generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiat，2007，64（1）：97-106.

10 Monk CS，Telzer EH，Mogg K，et al.Amygdala and ventrolateral prefrontal cortex activation to masked angry faces in children and adolescents with generalized anxiety disorder.Arch Gen Psychiat，2008，65（5）：568-576.

11 Krain AL，Gotimer K，Hefton S，et al.A functional magnetic resonance imaging investigation of uncertainty in adolescents with anxiety disorders.Biol Psychiat，2008，63（6）：563-568.

12 Blair K，Shaywitz J，Smith BW，et al.Response to emotional expressions in generalized social phobia and generalized anxiety disorder：evidence for separate disorders.Am J Psychiat，2008，165（9）：1193-1202.

13 Nitschke JB，Sarinopoulos I，Pathes DJ，et al.Anticipatory activation in the amygdala and anterior cingulate in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response.Am J Psychiat，2009，166（3）：302-310.

14 趙小虎，王培軍，李春波，等.廣泛焦慮癥的可能神經機制.中華醫學雜志，2006，86（14）：955-960.

15 李清偉，吳文源，李春波，等.廣泛性焦慮患者視覺任務的功能磁共振成像研究.中華精神科雜志，2007，40（3）：152-156.

16 李春波，陳滌宇，吳文源，等.焦慮癥患者精神病理機制的功能性磁共振成像初步研究.上海精神醫學，2003，15（增刊）：10-13.

17 Zhao XH，Wang PJ，Li CB，et al.Altered default mode network activity in patient with anxiety disorders：an fMRI study.Eur J Radiol，2007，63（3）：373-8.

18 李清偉，李春波，吳文源，等.焦慮癥患者情緒處理機制的fMRI研究.心理學報，2005，37（增刊）：853-859.

19 Whalen PJ，Johnstone T，Somerville LH，et al.A functional magnetic resonance imaging predictor of treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：858-863.

20 Mathew SJ，Price RB，Mao X，et al.Hippocampal N-acetylaspartate concentration and response to riluzole in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：891-898.

（本文編輯：張紅霞）

1.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 200030；2.復旦大學附屬華山醫院 200040。通信作者：施慎遜，電子信箱shenxun@online.sh.cn社交恐懼癥）與對照者的大腦激活沒有差異。焦慮癥組不確定程度及焦慮程度高的患者眶額部及邊緣系統激活較強（包括左側杏仁核、喙部前扣帶回和膝下部）。Blair等［12］研究顯示，相對中性表情、恐懼表情刺激時GAD患者杏仁核激活弱于健康對照者，與其他研究結果相反；但額中回側面、顳前葉激活強于對照者，額中回側面激活程度與焦慮特質問卷評分正相關。Nitschke等［13］研究顯示，期待厭惡或中性圖片出現時GAD患者雙側杏仁核背側激活強于健康對照者。治療前前扣帶回激活高的患者文拉法辛治療后焦慮和擔憂癥狀改善更明顯。國內趙小虎等［14］研究顯示，GAD患者的前額葉及顳葉可能存在功能異常，主要表現為對刺激加工的過度反應。李清偉等［15］研究顯示GAD腦功能異常表現以右側為主，主要是右側額中回、右側海馬、右側小腦和枕葉等。與其他一些研究不同，這兩項研究都沒有發現GAD患者杏仁核功能與對照有差異，研究者認為這可能與fMRI的任務設計有關。國內其他一些研究顯示焦慮癥患者（包括GAD及驚恐障礙）存在顳葉、額葉、扣帶回、枕葉、小腦等廣泛的腦區功能異常［16-18］。但不同報道之間有較多不一致的地方。

有兩項fMRI研究探索了大腦某些區域活性與治療效果的關系。Whalen等［19］研究發現，治療前恐懼面孔刺激時喙部、前扣帶回激活高，而杏仁核激活低的患者文拉法辛治療8周后HAMA分數改善更明顯。McClure等（2007）研究顯示青少年焦慮癥患者（9例GAD+3例社交恐懼癥）氟西汀或認知行為治療的療效與治療前左側杏仁核激活程度負相關。

現有的fMRI研究顯示，GAD患者存在杏仁核、前額葉、前扣帶回等腦區的活性異常，多數研究結果支持GAD患者杏仁核及前額葉反應性增加，1項研究結果相反。額葉活性可能與焦慮癥狀嚴重程度有關，杏仁核及前扣帶回功能可能與療效有關。2項研究發現杏仁核及前額葉的功能存在關聯，但結果相反。

2.3 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）研究

目前僅有3項GAD磁共振波譜研究。Mathew等（2004）研究顯示GAD患者右前額葉背外側N-乙酰門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酐（creatine，Cr）比值較健康對照者高16.5%，而兒童期受虐待的患者右前額葉背外側NAA/Cr低于未受虐待的患者。Coplan等（2006）研究發現，GAD患者雙側半卵圓中心膽堿及Cr較健康對照者低，但有早期創傷經歷的GAD患者雙側半卵圓中心膽堿及Cr濃度與健康對照者無差異。Mathew等［20］的另一項研究顯示，力魯唑（riluzole）治療有效的GAD患者海馬NAA增高，NAA濃度和比例的增高與癥狀的改善成正比。治療無效的患者，海馬NAA下降。這2項研究提示GAD可能存在不同的亞型。

2.4 受體影像學研究

臨床及藥理學資料提示5-羥色胺、去甲腎上腺素、苯二氮卓艸等受體系統可能與GAD的病理機制有關。但目前關于GAD的受體影像學研究報道僅3篇，難以根據現有的研究結果進行總結和推斷。

Tiihonen等（1997）SPECT研究顯示，未用藥的女性患者左側顳極苯二氮卓艸受體與放射性配體的結合較健康對照者顯著降低。Maron等（2004）研究發現，GAD患者中腦示蹤劑與5-羥色胺轉運體結合水平與焦慮嚴重程度顯著負相關。

Abadie等（1999）應用PET對焦慮障礙患者（4例GAD，4例驚恐障礙合并廣場恐怖，1例驚恐障礙無廣場恐怖，1例廣泛型社交恐怖）中樞苯二氮卓艸受體進行了定量研究。沒有發現患者中樞苯二氮卓艸受體密度和親和性與健康對照有差異。該研究樣本包括3種焦慮障礙，感興趣區（region of interest，RPI）方法可能遺漏了其他可能有改變的腦區，患者既往用藥情況也可能對結果有影響。

2009-05-20）