焦慮障礙的重復經顱磁刺激治療研究進展

徐冰清王繼軍李春波

焦慮障礙的重復經顱磁刺激治療研究進展

徐冰清1，2王繼軍3李春波3

焦慮障礙是一組常見的非精神病性精神障礙，包括廣泛性焦慮障礙（generalised anxiety disorder，GAD）、創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）、強迫癥（obsessive-compulsive disorder，PCD）、驚恐障礙（panic disorder，PD）及社交焦慮障礙（social anxiety disorder，SAD）等。它們在人群中患病率很高，目前臨床處理以藥物和心理治療為主，但仍有相當一部分患者療效不佳，造成精神殘疾。近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非創傷性大腦刺激技術，被研究應用于治療焦慮障礙。本文介紹rTMS治療焦慮障礙的作用機制和臨床研究現狀，旨在為今后開展此領域的臨床研究提供參考。

1 產生焦慮情緒的神經解剖學機制

大腦的工作基于2個基本原理，即功能的特殊化與功能的整合性，這有賴于各區域間有效的連接，在人腦，這種整合有賴于皮層和皮下層神經回路的復雜性相互關聯。前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）經由廣泛的前額葉皮質下層與邊緣系統等發生聯系，從而組織和控制我們的情緒、認知和行為。有關人類處理恐懼、焦慮及其相關行為的研究表明腦內存在一些互相關聯的解剖學區域，如，以杏仁核為核心，包括海馬、丘腦和前額葉皮質等區域，組成神經網絡，參與焦慮相關情緒的處理。腦功能影像學研究提示焦慮障礙患者可能存在前額葉皮質功能不足，致使其對杏仁核的抑制減少而導致恐懼體驗的增加。也有假說認為左側大腦皮質與意識層面情緒行為的表達有關，產生和調節諸如愉悅或快樂的情緒，而右側大腦皮質與意識層面情緒行為的退縮有關，產生和調節焦慮等負性情緒，提示焦慮障礙可能與右側大腦皮質活性的增加有關［1］。

2 重復經顱磁刺激技術

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是由Barke于1985年創立的一項神經電生理技術，該技術的基本原理是應用脈沖磁場作用于腦組織，使皮質表層產生繼發性電流，此電流可影響腦細胞的代謝和功能。通常高頻刺激（＞5 Hz）可以易化局部神經元活動，提高大腦皮質的可興奮性；而低頻刺激（≤1 Hz）可以抑制局部神經元活動，降低大腦皮質的可興奮性。rTMS是指在特定皮質部位給予重復刺激的過程。多項研究應用rTMS治療抑郁障礙，取得重大進展，系統綜述和Meta分析還進一步證實rTMS對于難治性抑郁的治療作用［2］。

3 臨床應用現狀

目前有關rTMS治療焦慮障礙的臨床研究不多，多集中于PTSD、PCD、PD患者，且設計方案與刺激參數在各研究之間并不完全一致。我們將檢索到的隨機對照研究、開放試驗及病例報道，按照焦慮障礙的類型分別總結如下。

3.1 創傷后應激障礙

創傷后應激障礙是經歷創傷后的一組臨床癥狀，以閃回、情感麻木與退縮、生理與心理的高警覺性為特征。神經影像學研究提示：PTSD患者杏仁核興奮性增強與內側前額葉皮質反應性下降，還有右側前額葉背外側區及邊緣葉的功能異常。PTSD患者在回憶創傷性事件時，右側視皮質和邊緣葉的灌注增加，激活的同時伴有左側前額葉皮質的灌注下降［3］。由于PTSD患者的藥物治療效果較差，他們較早嘗試rTMS治療。

McCann等［4］報道用rTMS治療2例難治性非戰爭事件所致的女性PTSD患者。右前額葉1 Hz、80%運動閾值（motor threshold，MT）、每周3～5個序列的治療4～6周后發現，癥狀明顯改善并持續1個月，治療前后PET顯示2例患者大腦代謝亢進趨于正常化，右側更加明顯。此結果驗證了PTSD患者右半球皮質過度活躍的理論。Grisaru等［5］在一個開放試驗中用0.3 Hz低頻TMS治療10例PTSD患者，經過單一序列雙側各15 min的刺激，24小時后CGI評分、回避癥狀、焦慮和軀體化癥狀顯著改善，但28天后除焦慮外，其余各項評分又趨向基線水平。在一些對照研究中，Rosenberg等［6］比較了用1 Hz和5 Hz rTMS刺激12例PTSD患者的左前額葉（90%MT、2周10個序列），結果顯示10次rTMS治療后對于伴有重性抑郁的PTSD患者抑郁和敵意情緒顯著改善，且持續2個月，焦慮情緒和精力的改善持續1月，而戰爭相關PTSD核心癥狀如事件閃回、回避和高警覺狀態則改善不明顯。該研究與高頻rTMS刺激左側額葉治療抑郁癥的療效非常相似，提示高頻rTMS刺激左側額葉具有抗抑郁作用，其他癥狀改善小。Cohen等［7］報道了一項雙盲安慰劑對照研究，將24例患者分為1 Hz組、10 Hz組及偽刺激治療組，用80%MT刺激右前額葉10個序列后，顯示10Hz組PTSD核心癥狀評分顯著改善。但是，Psuch［8］的雙盲安慰劑交叉對照研究中，沒有觀察到類似的結果。他用rTMS通過刺激右側前額葉背外側區（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）結合想象暴露療法治療9例PTSD患者，每例患者均分別接受1 Hz組及偽刺激組治療（100%MT、20個序列），期間至少2周清洗期，結果顯示1 Hz rTMS治療雖可致高警覺性改善，血甲狀腺素（T4）及尿中去甲腎上腺素的升高和血催乳素的下降，但差異無統計學意義。

3.2 強迫癥

強迫癥以強迫思維、強迫行為及不同程度的焦慮和抑郁癥狀為特征。功能影像學研究發現PCD患者前額葉代謝亢進和過度灌注，內側皮質抑制功能減弱［9］。部分學者推測通過rTMS改變前額葉的興奮性可能對強迫癥狀有改善作用。Greenberg等［10］的一項隨機交叉對照初步研究，給予12例強迫癥患者3個部位（右側PFC、左側PFC、枕中皮質）單序列rTMS刺激（80%MT、20 Hz、20 min），發現經右側PFC刺激后強迫沖動明顯減少，效果持續至刺激后8 h，并伴情緒明顯改善，而左側刺激強迫沖動只在當時減輕，未見明顯情緒改善，但3個部位的刺激對強迫觀念均無效。Alonso等［11］比較分別接受右側DLPFC的真、偽rTSM刺激（110%MT、1Hz、18序列）的18例PCD患者，量表評定未發現強迫癥狀和抑郁情緒改善。近年，有人嘗試選擇刺激其他腦區以治療PCD。Mantovani等［12］應用1 Hz rTMS（100%MT，10個序列）刺激10例PCD或抽動穢語綜合征患者雙側大腦輔助運動區（supplementary motor area，SMA），結果顯示PCD組患者的Yale-Brown強迫癥量表（Y-BPCS）評分隨時間而顯著下降，60%的患者臨床癥狀改善維持至治療后3個月，另外，右側靜息運動閾值（RMT）隨癥狀的好轉而增加，提示rTMS致右半球皮層興奮性下降。另有2項隨機雙盲安慰劑對照研究不支持rTMS治療PCD的有效性［13，14］，提示原先強迫觀念的改善可能是rTMS抗抑郁效果的繼發效應。

3.3 驚恐障礙

驚恐障礙是急性焦慮發作，常伴有生理癥狀和瀕死體驗，長期反復的驚恐發作可導致患者抑郁。目前認為，患者驚恐發作的反應由腦內的“恐懼網絡”傳遞，后者以杏仁核為中心，涉及下丘腦和內側額葉前部皮質的互相作用。研究顯示抗抑郁藥物可能通過降低PD患者海馬和前額葉的葡萄糖代謝率而改善癥狀［15］，間接提示TMS治療PD患者的可能性。目前，大多數研究以高頻rTMS刺激左側DLPFC區和低頻rTMS刺激右側DLPFC區為主。Sakkas等［16］報道了一例55歲男性患者，心肌梗塞后患抑郁共病驚恐障礙20年，經20 Hz rTMS刺激右側DLPFC（110%MT，每天2個序列），3周后該患者漢密頓抑郁量表（HAMD）的減分率達到50%，以后每周2個序列的治療，維持6周以預防復發，停止治療后癥狀改善維持了3個月。此結果與rTMS刺激左側DLPFC表現出的抗抑郁作用時序模式相一致，并提示強化rTMS治療的可行性和安全性及后續維持治療的必要性。Mantovani等［17］對6例PD共病抑郁癥的患者使用1 Hz TMS刺激右側DLPFC（100MT，10個序列），發現焦慮、抑郁及驚恐癥狀明顯改善，臨床療效總評量表（CGI）評分持續好轉至治療結束后6個月，且驚恐癥狀的改善與前期抑郁癥狀無相關性。此項研究中，對每例患者每天記錄RMT，發現其RMT隨治療時間延長而明顯增高，提示低頻rTMS可使刺激部位運動皮層及臨近部位的興奮性下降。但Garcia-Toro等［18］使用1 Hz低頻rTMS（110MT，10個序列）刺激3例PD患者的右側PFC，未見明顯療效，后對其中2例患者加用20 Hz高頻rTMS（110MT，10個序列）刺激左側PFC，仍未發現增進療效。迄今為止，僅一項研究設計了雙盲和安慰劑對照，Prasko等［19］將15例PD患者隨機分為1 Hz刺激組和偽刺激組，經過10個序列rTMS（110%MT）的刺激右側DLPFC，并合用SSRI類藥物治療，未發現兩組間療效有統計學意義。

3.4 廣泛性焦慮

我們僅檢索到一篇rTMS治療廣泛性焦慮（GAD）的初步研究報道。Bystritsky［20］等對10例GAD患者使用fMRI確定前額葉功能最活躍部位，對該部位進行6個序列的rTMS刺激后，6例患者HAMA減分率大于50%，CGI達到進步或顯著進步標準。然而，該研究樣本量較少，也未設對照組以排除安慰劑效應。因此，rTMS對于GAD的療效急需要進一步探討和研究。另外，目前還沒有應用rTMS治療社交性焦慮障礙患者的報道。

4 結語

綜上所述，在今后研究中需要關注和改進如下幾點。①足夠長的療程。有關rTMS治療抑郁障礙的研究明確提示連續4周共20序列的刺激可以獲得更好的療效，而關于焦慮障礙的報道大多應用10個序列左右治療（2周）。②由于焦慮癥狀常伴發抑郁，臨床上很難獨立地觀察rTMS的抗焦慮療效。除了分別觀察焦慮癥狀和抑郁癥狀外，還可以加設抑郁癥患者作為疾病對照組。③rTMS作用于刺激部位皮層的深度大約為2cm左右，而導致焦慮的神經回路并非只局限于大腦皮層，單純刺激前額葉區域對改善調整皮層下神經核團功能作用比較間接。因此，rTMS與藥物合用，可能效果更好。④治療參數缺乏統一意見。各研究報道中有關rTMS的刺激部位、頻率、強度及成串刺激時間均有較明顯差異，難以排除它們對研究結果的影響。需要研究治療參數的優化問題。⑤許多研究設計樣本量較少且缺乏偽刺激對照組，即使有陽性發現，其證據的級別也較低。急需開展隨機雙盲安慰劑對照的大樣本研究。

雖然rTMS治療焦慮障礙的證據還不充分，研究本身的質量有待提高，但rTMS作為一種新型大腦皮質刺激技術，有待發展不同優化參數設置以及大樣本多中心隨機雙盲安慰劑對照研究的驗證研究。

1 Davidson RJ，Irwin W.The functional neuroanatomy of emotion and affective style.Trends Cogn Sci，1999，3（1）：11-21.

2 王繼軍，江開達，徐一峰.經顱磁刺激治療抑郁癥的機制和臨床應用現狀，上海精神醫學，2008，20（1）：49-52.

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6 Rosenberg PB，Mehndiratta RB，Mehndiratta YP，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment of comorbid posttraumatic stress disorder and major depression.J Neuropsychiat Clin Neurosci，2002，14（3）：270-276.

7 Cohen H，Kaplan Z，Kotler M，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation of the right dorsolateral prefrontal cortex in posttraumatic stress disorder：a double-blind，placebo-controlled study.Am J Psychiat，2004，161（3）：515-524.

8 Psuch EA，Benson BE，Luckenbaugh DA，et al.Repetitive TMS combined with exposure therapy for PTSD：a preliminary study.J Anxiety Disord，2009，23（1）：54-59.

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2009-07-20）

（本文編輯：張紅霞）

國家高技術研究發展計劃（863計劃，2007AA02Z420）；上海市科委重點科技攻關項目（074119520）；上海市市級醫院新興前沿技術聯合攻關項目（SHDC12006105）；上海市優秀學科帶頭人計劃項目（08XD14036）。

1.同濟大學醫學院 200092；2.上海市普陀區中心醫院 200062；3.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 200030。通信作者：李春波，電子信箱chunbo_li@yahoo.com；王繼軍，電子信箱jijunwang27@gmail.com