中國臨床精神藥理學的構建和展望

顧牛范 李華芳

中國臨床精神藥理學的構建和展望

顧牛范 李華芳

1 臨床藥理學的興起與任務

20世紀后由于化學藥物的大量研發，特別20世紀50年代“反應停”事件以后，人們日益重視藥物的安全性和有效性。因此，在20世紀60年代創立了臨床藥理學這門學科。

臨床藥理學（clinical pharmacology）是研究藥物在人體內作用規律和人體與藥物相互作用過程的一門新興學科。它以藥理學與臨床醫學為基礎，將兩者密切結合使基礎理論與方法直接應用于臨床。臨床藥理學是以促使醫藥結合、基礎與臨床結合，提高治療學水平，推動醫學與藥學科學發展為目的的“橋梁”科學。該學科既關注現有藥物的合理使用，也涉及在人體進行的藥物研究，后者包括當前所用藥物的安全性和有效性評價及新藥的開發和優化。

我國臨床藥理學研究起步較晚，1980年衛生部在北京醫學院（現北京大學醫學院）建立第一個臨床藥理研究所。1982年成立全國性臨床藥理學術組織。1983年經衛生部批準全國建立14個臨床藥理基地（現稱“藥物臨床試驗機構”）。迄今，我國藥物臨床試驗機構數量已顯著增加。全國各醫學院校相繼建立臨床藥理學組織機構，并開設相應課程，已形成一支相當活躍的臨床藥理學專業隊伍。對我國新藥研究、藥物評價、教學、醫療、開展國內外學術交流與咨詢服務，發揮重要的學術骨干作用。

臨床藥理學具有以下任務：

（1）新藥研究與評價（new drug research and evaluation） 新藥研究與評價是臨床藥理學的首要任務。我國國家食品藥品監督管理局（SFDA）根據《國家藥品管理法》有關規定，于2002年制定了《藥品注冊管理辦法》（試行版），2005年發布正式版，2007年10月1日實施新版，辦法中明確規定各類新藥必須呈報的資料項目，臨床藥理研究結果為必須呈報的重要資料內容之一。新藥臨床研究最終目的是對新藥人用的安全性及有效性作出評價。

（2）市場藥物再評價 隨著新藥品種不斷開發，老藥面臨繼續使用、減量生產或淘汰的抉擇。臨床藥理研究機構，應向藥品管理部門、臨床使用部門提供正確、科學的信息。

（3）藥物不良反應（ADR）監測 ADR所造成的藥源性疾病是一個嚴重社會問題，ADR監察既是臨床藥理機構的一項重要的研究任務，又是一項與人民健康休戚相關的社會任務。監測目的在于及早發現ADR高發生率的藥物，及時采取措施，加以控制或淘汰，保護人民用藥安全，減少國家經濟損失。

（4）治療藥物應用與病人會診 臨床藥理學的發展有賴于臨床藥理工作者在進行臨床藥理研究的同時，堅持臨床醫療實踐。只有通過醫療實踐包括將治療藥物的應用于病人會診，才能不斷總結出合理用藥的經驗，指導臨床醫師合理用藥。

（5）教學與培訓 臨床醫師在臨床醫療、科研與教學中均需要臨床藥理學知識，因而要求普遍開展臨床藥理培訓，更新知識。主要包括醫學生教育、研究生培養及臨床藥理研究骨干培訓。

（6）技術與咨詢服務 臨床藥理專業通過向各方面提供技術與咨詢服務，積極發揮其社會服務作用。主要內容包括：①向藥政領導部門提供技術與咨詢服務。②向藥品生產與研究部門提供技術與咨詢服務。③向臨床醫師提供技術與咨詢服務。

2 我國臨床精神藥理學的發展

20世紀50年代，氯丙嗪和氯咪帕明等精神藥物的臨床應用和研究，為臨床精神藥理學（clinical psychopharmacology）學科的建立奠定了基礎。

1984年上海市精神衛生中心成為上海醫科大學（現復旦大學上海醫學院）臨床藥理基地的“精神藥理專業”研究室。先后在上海和北京開展治療藥物濃度監測、新藥臨床試驗以及藥物不良反應監測等工作。例如，開展氯氮平、阿米替林、氟哌啶醇等藥物的藥代動力學研究，以及精神藥物不良反應的監測。20多年來，由于中樞神經系統（CNS）藥物的飛速發展，新的精神藥物不斷被研制開發，對臨床精神藥理學學科發展起了很大推動作用。

1998年上海、北京等6家精神衛生機構被批準成為首批“臨床藥理基地”（現改名為“藥物臨床試驗機構”），從此在全國范圍內規范開展各類精神藥物的臨床研究，先后進行了抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、催眠藥、心境穩定劑、促智藥和治療兒童注意缺陷多動障礙藥的新藥臨床研究。

以上海市精神衛生中心藥物臨床試驗機構為例，從1995年至今，已開展包括I～IV期的新藥臨床試驗120余項。從2000年以后，參與了近20項國際多中心臨床試驗。與此同時，我們與全國同道密切合作，積累經驗，培養了一批相關的研究人員，提升了我國整體精神藥物臨床試驗水平。現在我們有能力自行設計和組織新藥臨床研究，為研發具有自主知識產權新藥提供臨床研究的平臺。

3 藥物臨床試驗質量管理規范與醫學倫理學

3.1 中國藥物臨床試驗質量管理規范的沿革

藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）的建立在臨床藥理學發展中發揮了不可估量的作用，GCP是所有新藥臨床研究必須遵循的規范，保障臨床用藥的安全和有效。

第二次世界大戰后，1946年的紐倫堡審判，揭露了納粹以科學的名義、用人為實驗對象，對實驗對象進行殘忍折磨的真相。作為此次審判的結局，1948年頒布人體研究倫理方面的第一部規章——紐倫堡法典。1964年頒布赫爾辛基宣言（declaration of Helsinki）。1996年在日本召開的人用藥品注冊技術要求國際協調會（international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，簡稱ICH），將美國、歐盟、日本等國家地區的法規結合，并包含北歐諸國、澳大利亞、加拿大和世界衛生組織的規范，形成ICH-GCP。該法規涵蓋藥物臨床試驗的3個主要問題：受試者權益保護、試驗科學性和完整真實性。ICH-GCP出臺對規范藥物研發、減少受試人數、避免重復浪費、縮短產品注冊時間發揮巨大作用。

我國從1992年開始醞釀起草GCP，綜合采納世界衛生組織藥物臨床試驗管理規范和ICH臨床試驗管理規范，曾7次修訂，于1998年4月由衛生部批準頒布執行。現行版本由SFDA審議通過，從2003年9月1日起施行。

GCP在我國實施以來，促進了我國新藥臨床試驗的發展。臨床試驗質量、數據科學性、真實性和受試者保護等方面均有很大提高。同時，我國藥物臨床試驗機構的數量也明顯增加，例如，由原先6家精神科專業機構發展至目前的21家，這一發展為開展大規模多中心精神藥物臨床試驗提供了基本條件。

值得注意的是雖然中國現行的GCP源于ICH -GCP，能夠符合國際現在通行的標準。但是，與國際不同的是中國“嚴進寬出”，即注重于加強臨床研究的批準權和管理權的集中控制，即批準研究，在制度上要求較高，很看重允不允許做，誰有資格來做臨床研究，什么時間能夠做。而國際上是“寬進嚴出”，即考慮你盡管去做，但中間質量監督、安全性報控及最后準不準你生產的批準將會異常嚴格和苛刻。

3.2 醫學倫理學

在醫學倫理學方面，隨著GCP的推行，要求藥物臨床試驗機構成立機構審查委員會/獨立倫理委員會（institutional review board/independent ethics committee，IRB/IEC）。其宗旨是，在進行臨床試驗時，應將受試者的安全和利益放在首位，通過倫理審查和知情同意過程，保障受試者的安全和利益。10余年來，全國各機構積累了寶貴的實際經驗，也建立了一整套倫理評審的標準操作規程，促進其他臨床研究的倫理學發展。盡管如此，我國倫理委員會仍存在教育與培訓體系不完善、責任不夠清晰、倫理審查流于形式等問題。這些問題也是影響臨床試驗質量的因素之一。近年來，這些問題已引起我國有關部門和專家學者重視。2009年8月，SFDA發布了“倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則”的征詢稿，期待該指導原則正式出臺將有助于我國倫理委員會體系的建設與完善。

在精神科的臨床研究和臨床工作中，醫學倫理學問題尤為突出。獨立倫理委員會審查時，除了考慮一般原則外，還需對精神障礙患者的自知力或責任能力等予以重點審查。例如，一般要求受試者本人簽署臨床研究的知情同意書，而在精神藥物的臨床研究中，必須考慮受試者所罹患疾病性質和疾病狀態，必要時需要受試者本人和監護人同時簽署。再如，在兒童青少年和老年精神障礙的診治過程中，需要考慮監護人的知情同意，必要時，根據認知水平或智能水平擬定內容不一的知情同意書，分別簽署。

4 臨床藥理學分支和邊緣學科

4.1 臨床藥學

臨床藥學是一門醫藥融合的綜合性、應用型交叉學科，需要多學科緊密結合。臨床藥學在美國起步較早，在1948年美國藥學院協會就提出以合理用藥為核心的臨床藥學體制和設立臨床藥師崗位的建議。1990年，Hepler和Strand提出了“藥學監護”（pharmaceutical care）的概念，使臨床藥學進入一個新時代，確立了“以病人為中心”的藥學工作新模式。近20年來，臨床藥學也得到快速發展，與臨床藥理學相互促進。臨床藥學主要任務和工作內容包括：參與臨床查房、處方評價、抗菌藥物合理使用的監測、藥物咨詢、藥物不良反應監測等。美國已形成了一套學位教育和臨床藥師培訓制度。

我國從20世紀80年代起，建立臨床藥學和臨床藥師制度。采取多種形式培養臨床藥學人才，如高等教育、建立培訓試點基地、醫院自行培養。2006年起衛生部開展臨床藥師培訓，以滿足醫療機構開展臨床藥學工作需要。通過培訓，使臨床藥師明確在臨床治療中的角色及在安全用藥中的責任；掌握臨床相關醫學知識和從事臨床藥師工作所必須的臨床實踐技能；熟悉臨床藥師工作模式，獲得直接參與患者治療，包括疾病的藥物治療管理、患者用藥教育和咨詢、患者疾病和藥物治療評估等的技能。但我國臨床藥學起步較晚，特別在精神科專業中，臨床藥學還需摸索更多經驗，解決目前存在問題，如培養制度和體制、教育模式、學制和層次及培養形式等。

4.2 藥物基因組學

藥物基因組學研究藥物代謝酶、藥物轉運蛋白及藥物作用受體或靶位等藥物反應相關蛋白的基因變異，探討藥物個體差異和種族差異的根本原因。過去數十年精神藥物快速發展，成為精神疾病治療主要手段，然而精神藥物治療仍有不足，療效和不良反應的種族和個體差異也是其中之一。探討藥物反應個體差異及其機理對于合理用藥具有重要意義。

精神藥物主要通過肝細胞色素P450（CYP450）的2D6、3A4、2C9、2C19代謝，遺傳因素或環境因素都可造成不同個體CYP450基因變異，從而引起CYP450活性差異。例如，大多數精神藥物經CYP2D6代謝，CYP2D6基因多態性引起代謝差異，從而造成人類對藥物反應的個體差異。CYP2D6分為弱代謝型、中間代謝型、強代謝型和超強代謝型4種表型。有些藥物在弱代謝型及超強代謝型體內的濃度差異可達數百倍。CYP2C19也是不少精神藥物代謝所依賴的肝酶，而且這種酶的催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應，即弱代謝型和強代謝型對藥物處置有明顯差異。CYP3A4和CYP 2C9在精神藥物的代謝中也很重要。

藥物反應個體差異不僅表現在藥物代謝方面。細胞生物膜上的轉運蛋白也有重要作用，尤其是外排型轉運蛋白。大多數藥物進入細胞內與受體結合后發揮藥理作用。編碼受體基因的多態性或突變可導致受體數量及親和力改變，從而影響藥物效應。如有研究提示，在阿爾茨海默病藥物治療中，APPE等位基因ε2、ε3、ε4與藥物療效有一定相關性。有關研究將隨著生物醫藥技術發展而日漸深入。

5 亟待解決的問題

5.1 強化精神科專業人員GCP培訓

普及GCP和強化培訓專業人員是精神藥物臨床研究的先提。GCP作為法規已深入人心，而精神藥物新藥臨床研究專業人員相對有限，普及GCP和提高認識已成為精神科專業人員迫切需要解決的問題。應該針對各級人員組織各種形式培訓。嚴格遵循GCP進行臨床研究，保障藥物安全有效。

5.2 規范IRB/IEC

臨床試驗機構的機構審查委員會或獨立倫理委員會如何充分評價風險和獲益，最大程度地保護受試者的權益？要強化機構審查委員會或獨立倫理委員會在新藥臨床研究中的重要作用。任何一項臨床研究開始之前，必須通過IRB/IEC的批準，以保證源頭上降低風險，規范與國際接軌的倫理審查工作程序。過去對這一方面不夠重視和強調，以致有些機構在審查時流于形式，未能真正行使其職責。在倫理審查過程中，必須保障受試者以下權利：生命健康權（right of life and health）、自我決定權（right to self-determination）、知情權（right to know）、隱私權（right of privacy）以及獲得賠償權（right of remedy）。

5.3 普及精神藥物ADR監測

ADR監測為臨床藥理學的任務之一，我國已建立了ADR監測網絡，但在ADR信息收集、報告等方面依然存在問題。精神藥物是一大類易引起各種ADR的藥物，目前，新研制的精神藥物不少，而針對新藥ADR的監測尚有欠缺。加強精神藥物ADR監測有利于提高藥物使用的安全性和有效性。

5.4 開展精神藥物作用“靶”的研究

精神疾病病因機制尚未明確，精神藥物作用機制及藥物的臨床作用有利于探討疾病的病因機制。如，精神分裂癥“多巴胺假說”就是在抗精神病藥臨床應用基礎上提出的。但是精神疾病的病因不明確，終究難以確定藥物作用的“靶”是否真正是疾病的“靶”。這也是難以做到個體化治療的關鍵問題。目前國內外研制作用于不同靶受體的精神藥物，如作用于GABA、Aβ、5-HT亞型受體等的藥物。

5.5 提高精神/心理量表評估質量

在精神藥物臨床研究中，量表作為不可缺少的工具，對疾病診斷、療效和安全性評估至關重要。我們發現，在我國開展的一些精神藥物的臨床研究中，量表的評分與國外相似的一些研究不一致，這可能與量表評定一致性有一定的關系。為了提高臨床研究水平，更為了數據的雙邊或多邊互認，量表評定一致性的提高成為評估研究質量的一個重要指標。

5.6 提升研究設計水準

藥物臨床試驗設計是否科學規范，直接影響試驗結果的科學性、可靠性，最后影響論文質量。盡管我國已建立一支精神臨床藥理學研究的專業隊伍，但在研究設計中貫徹GCP，結合新型技術等方面與發達國家相比有差距。國內已發表的不少精神藥物臨床研究論文，缺乏嚴格科學的設計（如隨機、盲法等），以致研究結果可靠性下降，影響文章質量。

5.7 引進國際多中心臨床研究

精神藥物國際多中心臨床研究的引進和實施，既促進我國精神藥物發展和應用，同時又能提升我國專業人員的國際交流水平。然而，目前精神科領域國際多中心的臨床試驗較少，尤其是早期臨床試驗。其原因主要有：①我國藥政管理部分的政策影響。②我們較少在臨床試驗設計、數據管理和生物統計等方面早期介入。③國際交流不夠，國外學者對我國精神藥物臨床試驗現狀和潛力認識不足。

5.8 梯隊建設與橫向合作相結合

專業人才缺乏是阻礙精神藥物早期臨床研究的原因之一。要能夠參與早期臨床試驗策劃及臨床試驗方案設計，并增加我們在精神藥物臨床研究在國際上的話語權，必需培養多學科交叉協作的綜合性人才。與綜合性醫院相比，精神科專科醫院的I期實驗室儀器設備，處理應急技術水平，均有局限性，故建議與綜合性醫院多學科合作，以彌補不足。

6 展望

精神疾病已成為21世紀影響人類健康的最重要疾病之一，它具有高發病率、高致殘率、高資源消耗、高致死率的特點。精神疾病負擔逐年上升，預計到2020年將占全部疾病負擔的1/5，位列第一。以抑郁癥為例，其患病率為5%～10%，我國現有超過2 600萬抑郁癥患者，其中接受相關藥物治療者不足10%。到2020年，抑郁癥將成為繼冠心病后的第二大疾病負擔，為精神疾病負擔中的首要問題。

精神藥物是防治精神疾病最重要的手段。對精神藥物新藥的臨床研究和評價是藥物應用于臨床前的關鍵環節，也是新藥研發產業鏈中決定性的一步（國外數據顯示占研發總成本70%）。國家科技部針對嚴重威脅人類健康重大疾病的防治，制定“重大新藥創制”的“十一五”科技重大專項，以全面促進我國新藥研發能力。眾所周知，臨床試驗數據質量直接決定在研新藥命運，而精神藥物和精神疾病又具有特殊性，如療效評價缺乏生物學指標、量表評價易出現偏倚，不良反應多見、倫理學問題突出。

2008年上海市精神衛生中心成為國內唯一被批準的精神衛生機構，獲得“‘十一五’科技重大專項基金”——建設“精神藥物新藥臨床評價研究技術平臺”的資助，這既是機遇，又是挑戰。我們愿與全國同道密切合作，共同努力，發揮我們的優勢，按照ICH-GCP的要求，建立一套我國完整的、高質量的精神藥物臨床研究體系，包括倫理學、試驗設計、療效和安全性評價、質量保障、數據管理等。預計在將來的10～20年后，我國精神藥物的研發會進入一個新階段，我國自行創制的新藥（包括中藥）將不斷增加。總之，“技術平臺”的建立和發展將為我國精神藥物新藥發展提供配套的技術支撐。

1 Janicak PG，Davis JM，Preskorn SH，et al.Priciples and practice of psychopharmacotherapy.3rd Ed.Philadelphia：Lippincott Williams &Wilkins，2001：1-24.

2 李家泰.臨床藥理學.2版.北京：人民衛生出版社，1997：3-17.

3 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范.2003.

2010-01-04）

（本文編輯：張紅霞）

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 200030。電子信箱guniufc@hotmail.com