肌萎縮側索硬化癥的研究進展

(解放軍總醫院神經內科,北京,100853)

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是運動神經元病的一個主要類型,選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干運動神經元、皮質錐體細胞及錐體束的慢性進行性變性疾病。本文就近年來關于ALS的病因、認知、影像、電生理、診斷及鑒別診斷、治療等方面的研究進展作一綜述。

1 ALS的病因

確切的發病原因至今尚未清楚。近年的研究主要集中在興奮性氨基酸毒性學說、基因突變學說、氧化應激學說、高代謝學說。

興奮性氨基酸毒性學說:興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)。谷氨酸與NMDA受體結合可致鈣內流,激活一系列蛋白酶和蛋白激酶,使蛋白質的分解和自由基的生成增加,脂質過氧化過程加強,神經元自行溶解。Volterra[1]發現ALS的患者血漿中谷氨酸的濃度較高,腦脊液中谷氨酸及天冬氨酸的比值增高,認為ALS患者的腦和脊髓中的谷氨酸的吸收系統有問題。當谷氨酸的清除發生障礙時,其堆積會造成神經元細胞的毒性。

基因突變學說:目前認為有SOD1,A lsin,Dynactin,SETX及VAPB等五個基因和八個可能的遺傳位點與該病相關。家族性ALS(FALS)分12種亞型:ALS1-ALS8、合并ALS的額顳葉癡呆綜合征、X性連鎖遺傳的ALS、ALS癡呆帕金森綜合征、進行性下運動神經元疾病等[2]。在不同的人群,約 12～23%FALS和 2%～7%的散發性ALS(SALS)患者有銅/鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因突變。國內李曉光等發現了FALS的E133V和H46R基因突變位點;在SALS中,發現了V 29A、N86I和V 47A突變位點。樊東升等發現了 SOD1基因少見的突變(S105L和E133V),并發現作為本病易感基因的VEGF啟動子區多態分布與歐美白人不同,且在中國人群中發現VEGF啟動子區多態分布與起病年齡明顯相關[3]。

氧化應激學說:是指體內的自由基及其產物超過了機體的抗氧化防御機制的一種病理狀態。在ALS病人和動物模型內存在蛋白質、脂質和核酸這些生物大分子氧化損傷的證據。Shibata N等[4]學者發現在ALS病人腦脊液和大腦皮層中,DNA氧化損傷的標記物:8-羥基2-脫氧鳥苷酸濃度升高,脂質過氧化產物丙二醛含量增多,肯定了氧化應激在ALS發病過程中的作用。

高代謝學說:ALS不僅僅是一個純運動的疾病,存在多個系統的異常,在疾病的整個過程潛藏著代謝異常的改變。研究證實,多數ALS患者存在穩定的高代謝狀態,高代謝的原因尚不清楚。法國Louis Pasteur大學研究發現,高脂血癥特別是異常增高的LDH/HDL比率,可以顯著延長生存期超過12個月。早期ALS的重大發現是神經肌肉接頭(NMJ)的破壞是ALS疾病的啟動事件。通過分析轉基因小鼠過度表達的解偶聯蛋白1,證實增高的能量代謝啟動了神經變性、NMJ功能的缺失、運動神經元的丟失和肌肉萎縮。ALS的代謝異常,是ALS疾病的啟動和進程中非常重要的生理-病理機制。

2 ALS的認知功能研究

現已逐漸認識到該病是一種以運動系統變性為核心特征的涉及多個系統的變性疾病,其中患者額顳葉變性所造成的功能損害已得到確定。最近Strong等和Murphy等的研究組提出將ALS額顳葉功能損害依據不同的臨床綜合征分為四個亞型:單純ALS、ALS伴認知損害(ALSci)、ALS伴行為損害(ALSbi)以及ALS伴額顳葉癡呆(ALS-FTD)[5]。美國Woolley等使用額葉系統行為量表對21例ALS患者的行為改變評估,結果顯示無FTD患者的自我評價與家屬一致,最常見改變是淡漠和執行功能減退,而可能FTD的患者對自己行為障礙的報告則明顯低于家屬,反映其洞察力缺乏,其淡漠和執行功能下降程度較其他ALS患者更明顯[6]。因此,洞察力缺乏與執行功能改變可能有助于對ALS患者FTD的診斷。意大利V ignola等對75例ALS患者及其照料者進行了研究,評價焦慮和抑郁程度、生活質量及滿意度。發現在疾病診斷階段,焦慮情緒最突出,同時照料者的身體健康和生活質量直接影響患者的生活質量[7]。因此,醫師有必要在診斷ALS的同時對患者的焦慮情緒進行評估和治療。美國Ruchnicki等應用劍橋行為調查表對26例ALS患者的護理者進行問卷調查,發現患者認知障礙發生率高,其中最常見的是情緒、主動性、刻板動作和運動的異常。同時還發現患者對與疾病相關的無力、言語困難等問題的存在缺乏認識。

3 ALS的影像學研究

影像學檢查主要用于ALS與其它疾病的鑒別,排除能引起上和/或下運動神經元受累的神經科疾病,如顱底、腦干或脊髓結構性病變。隨著影像技術的發展,今后磁共振成像(MRI)可能作為上運動神經元損害的證據。由于錐體束變性,頭顱MRI T2加權像在錐體束走行區可出現高信號。Chan等[8]推薦對ALS患者,應常規應用質子密度加權成像掃描,若發現內囊后肢高信號,能可靠地提示錐體束變性。此外,液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)掃描利用重度T2加權及抑制自由水的方法使組織水中的質子信號更容易顯示,更有利于皮層及皮層下組織信號變化的檢出,相比較T1、T2加權像及質子像可以發現更多的異常。近年來,彌散張量成像(DTI)技術作為新興手段,為A LS研究發展提供了巨大空間,是早期客觀反映錐體束病理損害的有價值手段。它能非侵入性地研究皮質脊髓束解剖結構(CST)及變性方式[9],并可能作為臨床治療試驗的客觀形態學指標[10],為評價ALS患者的錐體束功能提供了全新的手段。當病變累及白質傳導束的軸索或(和)髓鞘時,受累區域的異性分數(FA)會有不同程度降低,而表觀彌散系數(ADC)值、平均擴散性(MD)會有不同程度增大。研究報道,球部起病的ALS患者,FA明顯地減低,并且和疾病的嚴重程度有關,MD和疾病的持續時間有關。而在一個進展很快并且T2高信號的ALS患者中MD并沒有明顯的增加。因此認為FA的變化可能是ALS的早期提示,MD的變化顯示慢性的過程,提示有神經元的丟失[11]。另外,磁共振波譜成像(MRS)是利用磁共振現象和化學位移作用對一系列特定原子核及其化合物進行分析的方法。U luga等用MRS技術和DT I技術研究了27例臨床無癡呆表現的ALS患者和12例年齡相配的正常對照,患者運動皮層和錐體束顯示有異常變化,而且額葉廣泛區域N-乙酰天門冬氨酸(NAA)濃度均減少,提示ALS患者額葉也有廣泛損害。

4 神經電生理檢測

ALS常規肌電圖改變為廣泛的神經源性損害,特征是肌肉靜息時可見纖顫電位和正銳波,輕收縮時表現運動單位電位時限增寬、波幅升高及多相波百分比上升,重收縮時可見募集相減少。根據解剖區域,將神經源性損害可分為4個區域(腦干、頸、胸、腰骶段)。需要強調的是胸鎖乳突肌、胸段椎旁肌和舌肌肌電圖對診斷非常重要,舌肌及胸鎖乳突肌在頸椎病中較少受累,因而有重要的鑒別作用。神經電圖檢查主要用來診斷或排除其它周圍神經疾病,少數ALS患者可有運動傳導速度輕度減慢,復合肌肉動作電位(CMAP)波幅下降,感覺傳導速度多正常。除了常規肌電圖檢查以外,其它電生理技術也可以反映慢性神經再生的情況,如單纖維肌電圖及巨肌電圖。樊東升等應用運動單位估數、復合肌肉動作電位、接觸性熱痛誘發電位等技術,對ALS病情變化進行動態評估和研究,對客觀檢測疾病發展的自然過程、早期了解肌肉的失神經支配狀態、定量評估病情進展與治療的效果具有重要的臨床價值;對三叉神經-頸反射檢測可早期發現上頸段及延髓區腦干的亞臨床損害;腹直肌肌電圖檢測,可發現胸段脊髓的亞臨床損害,作為檢測胸段下運動神經元損害的輔助檢查手段;應用咀嚼肌運動誘發電位評價皮質腦干束功能,能比較敏感地評估ALS上運動神經元的亞臨床損害,從而提高早期診斷率;胸鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節體感誘發電位的檢查,可以通過結果與頸椎病性脊髓病相鑒別[3]。

5 診斷及鑒別診斷

ALS診斷的基本條件,需要具備4點:①通過臨床、電生理或神經病理檢查有下運動神經元受累的證據;②臨床檢查證實有上運動神經元受累的證據;③臨床癥狀和體征在一個節段內進行性發展,或發展到其它節段;④通過影像、電生理或病理等檢查排除導致上下運動神經元受累的其它疾病。可以將ALS診斷分為4級:臨床確診,臨床擬診,實驗室支持-臨床擬診,臨床可能ALS[12]。

本病早期容易被誤診,需與以下疾病鑒別。①Kennedy病:有下運動神經元受損的癥狀和體征,以下特點可資鑒別:X連鎖遺傳方式;姿勢性震顫伴乳房腫大;無上運動神經元受損;基因分析有三核苷酸(CAG)重復增多。行雄激素受體基因檢測,提高鑒別診斷率和減少誤診。②脊髓型頸椎病:可有手部肌肉無力、萎縮伴雙下肢強直。可以通過舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查,若發現失神經現象提示ALS。頸椎病時MRI可顯示脊髓受壓,但并不能排除ALS,二者可同時存在。③平山病:又稱青年上肢遠端肌萎縮,表現為上肢遠端肌無力、萎縮及束顫,癥狀進展緩慢,預后良好。④包涵體肌炎(IBM):表現為四肢遠端肌無力及萎縮,腱反射消失。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯,而ALS晚期才有指屈肌無力。IBM無束顫和上運動神經元損害。肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎癥浸潤可資與ALS鑒別。⑤多灶性運動神經病(MMN):是一種周圍神經病,可有明顯的肌無力、肌萎縮伴束顫,電生理檢查發現運動傳導阻滯,試驗性免疫球蛋白治療有效。⑥脊髓灰質炎后綜合征:是指脊髓灰質炎患者在患病20～25年后出現緩慢進展的肌無力和肌萎縮,多見于肌萎縮后遺癥最嚴重的部位,但進展緩慢及無上運動神經元的體征。⑦類ALS綜合征:該組疾病包括副腫瘤綜合征、鉛等金屬中毒、病毒感染、內分泌疾病(特別是甲狀腺功能亢進或甲狀旁腺功能亢進)。

6 治 療

至今尚無有效治療方法,現階段研究方向包括抗興奮毒性藥物、抗氧化和自由基清除劑、神經營養因子、基因治療等方面,此外還要重視支持和對癥治療。

抗興奮毒性藥物:目前美國及歐盟對此病唯一批準的治療用藥是抗興奮性氨基酸毒性的藥物利魯唑(Riluzole),是一種谷氨酸的拮抗劑,可以減少谷氨酸引起的細胞激活毒性。無論是對延髓麻痹還是肢體癱瘓為首發癥狀的ALS患者都有一定療效,可以延緩ALS的進展[13]。治療機制可能有:抑制突觸前谷氨酸的釋放、抑制神經末梢和神經胞體的電壓依從性鈉通道從而抑制興奮性氨基酸的神經毒性。1994年和1996年分別進行的兩個大規模隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究,證實了該藥雖不能治愈ALS和改善癥狀,但能夠明確的延長生存時間和推遲氣管切開的時間。近期Kalra等[14]還通過質子磁共振波譜顯像研究發現,Riluzole可特異性改善運動皮質區中皮質運動神經元的代謝功能。

抗氧化和自由基清除劑:病理生理學研究提示氧化應激及自由基損傷機制參與ALS發病,故抗氧化和自由基清除劑也是研究熱點。2004年的一項隨機安慰劑對照試驗提示抗氧化和自由基清除劑維生素E具有延緩疾病進程的作用,每日劑量在100毫克以上。日本學者認為自由基清除劑依達拉奉在阻止病情進展方面可能有一定效果。

神經營養因子:諸如胰島素樣生長因子-1、睫狀神經營養因子、腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子等,實驗及臨床證實它們能促使運動神經元的生長、發育、存活,減少軸突離斷或受損運動神經元的死亡,促使其修復。但半衰期短,體內降解快,生物利用度低,目前正在將基因修飾后的神經營養因子進行微囊包裹,采用多聚體微囊種植于動物體內,緩慢作用可持續數月,達到治療目的。

試驗中的新藥:頭孢曲松鈉(Cetriaxone):促進對神經系統有潛在毒性作用的化合物谷氨酸鹽轉移出神經細胞,另外其化學結構具有NMDA受體拮抗的作用,可以減少自由基的損傷以對抗興奮毒性作用[15];格拉默(Glatiramer acetate):作用于炎癥路徑和小膠質激活的多肽混合物,現在哥倫比亞大學進行前期試驗,證明在ALS的轉基因鼠模型中有中等益處[16];二甲胺四環素:通過控制炎癥,中斷細胞死亡的通路;米諾環素(Minocycline):延緩運動神經元的細胞凋亡;超氧化歧化酶基因SOD1的反義化合物:抑制SOD1突變者錯誤的SOD1蛋白表達;輔酶Q10:促進細胞能量的新陳代謝及中和毒氧自由基;鋰碳酸鹽:意大利研究者發現其能夠延長ALS的病程。以上治療在理論上是合理有效的,但臨床證明藥效尚需長時間觀察。

基因治療:最近發現ALS患者有編碼神經絲重鏈(NF-H)的基因突變,因此利用腺病毒載體介導人類神經絲輕鏈(NF-L)基因可以治療過度表達NF-H鼠。由于神經絲輕鏈對神經絲重鏈介導的ALS發病有保護作用,故推測其也可能具有一定的治療作用[17]。

支持治療:適當功能鍛煉是有益的,切勿劇烈采用物理及運動療法。吞咽困難者宜攝取高蛋白、高熱量的糊狀飲食,嚴重者可鼻飼。呼吸困難者宜使用呼吸機,可及時清除呼吸道分泌物以防止窒息。雙水平正壓通氣(BIPAP)能主動輔助患者的吸氣相,早期使用能顯著延長生存期。在英國開展的利魯唑臨床觀察中,同時合并使用BIPAP患者的Kaplan-M eier生存曲線與對照組比較有顯著延長。經皮內窺鏡胃造瘺(PEG)的胃腸營養可以顯著延長生存期,也可放置空腸管,避免PEG易發生的返流現象。總之,BIPAP和PEG對于延長ALS患者的生存期是十分重要的。

[1] Volterra A,Trotti D,T romba C,et al.G lu tamate uptaker inhibition by oxygen f ree radicals in rat cortical astrocytes[J].JNeurosci,1994,14(5):2924.

[2] Kunst C B.Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis[J].Am JHum Genet,2004,75:933.

[3] 樊東升,張 俊,鄧 敏,等.肌萎縮側索硬化/運動神經元病的基礎與臨床研究[J].北京大學學報,2009,41(3):279.

[4] Shibata N,Nagai R,M iyata S,et al.Nonoxidative protein glycation is implicated in fam ilialamyotrophic lateral sclerosis with superoxide dism utase 1mutation[J].Acta Neuropathol,2000,100(3):275.

[5] Strong M J,GraceG M,Freedman M,etal.Consensus criteria for the diagnosis of frontotemporal cognitive and behavioural syndromes in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2009,10(3):131.

[6] Woolley S C,Moore D H,Katz J S.Insight in ALS:Awareness of behavioral change in patients with and w ithout FTD[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2009,27:1.

[7] Vignola A,Guzzo A,Calvo A,et al.Anxiety underm ines quality of life in ALS patients and caregivers[J].Eu r JNeurol,2008,15(11):1231.

[8] Chan S,Kaufmann P,Shungu D C,et al.Amyotrophic lateralsclerosis and primary lateral sc lerosis:evidence-based diagnostic evaluation of the upper motor neuron[J].Neuroimaging Clin N Am,2003,13(2):307.

[9] W ong JC,Concha L,Beaulieu C,et al.Spatial profiling of the corticospinal tract in amyotrophic lateral sclerosis using diffusion tensor imaging[J].JNeuroimaging,2007,17(3):230.

[10] Jacob S,Finsterbusch J,Weishaupt JH,et al.Diffusion tensor imaging for long-term follow-up of corticospinal tract degeneration in amyotrophic lateralslerosis[J].Neuroradiology,2003,45(9):598.

[11] Kaufmann P,Pullman S L,Shungu D C,et al.Objective tests for uppermotor neu ron involvementin amyotrophic lateral sclerosis(ALS)[J].Neurology,2004,62(10):1753.

[12] 劉明生,崔麗英.肌萎縮側索硬化的診斷依據及診斷級別[J].中國實用內科雜志,2009,(02):102.

[13] Gumey M E,Fleck T J,HimesC S,et al.Riluzolep reserves motor function in a transgenicmodelof fam ilial amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurology,1998,50:62.

[14] Kalra S,Tai P,Genge A,et al.Rapid improvemen t in cortical neuronal integ rity in amyotrophic lateral sclerosis detected by proton magnetic resonance spectroscopic imaging[J].J Neurol,2006,253(8):1060.

[15] Tiina Tikka,TainaUsenius,M ikko Tenhunen,etal.Tetracyc line derivativesand ceftriaxone,a cephalosporin antibiotic,protect neuronsagainst apoptosis included by ionizing radiation[J].JNeurochem istry,2001,78:1409.

[16] Angelov D N,WaibeiS,Guntinas-LichiusO,Therapeutic vaccine for acute and ch ronicmotor neuron disease:implications for amyotrophic lateralslcerosis[J].Proc NatiAcad Sci USA,2003,100(8):4790.

[17] 肖 勒.肌萎縮側索硬化癥治療的研究進展[J].國外醫學·神經病學/神經外科學分冊,2009,(4):190.