直腸內給藥系統的研究現狀

沈澤天,朱錫旭,劉寶瑞

(1.南京軍區南京總醫院腫瘤放射治療中心,江蘇南京,210002;2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心,江蘇南京,210008)

人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物,如直腸黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等,其中直腸黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥途徑之一。與其他給藥途徑相比,直腸內給藥的優點有:①通過適當直腸給藥,可避免肝臟首過效應;②直腸吸收比口服吸收慢,可以延長藥物作用時間;③直腸給藥可起到局部和/或全身作用。對特殊患者,如兒童或胃腸病患者,可作為常規用藥的替代劑型。此外,隨著給藥途徑研究的不斷深入,通過直腸給藥發揮全身性治療作用的藥物制劑逐步為人們所重視,也有越來越多的專家把注意力轉向直腸給藥系統的研究。直腸給藥使用方便,不良反應小,不易口服及注射給藥的嬰幼兒和對胃腸有刺激性,在胃中不穩定或有明顯的肝臟首過效應的藥物尤其適用。直腸給藥制劑除通常的栓劑外,還有直腸保留灌腸液、乳劑、洗劑等。本文將對以上領域研究的一些進展進行簡單的概括、綜述。

1 直腸的生理特性

人體直腸長度10～14 cm,無絨毛,皺褶少,表面積小,有0.02～0.04 m2,直腸分泌液pH值7～8,體積僅有0.5～1.25 mL,分泌液緩沖容積小。直腸內平均溫度36.9℃。直腸黏膜內有豐富的血管,與直腸上靜脈、直腸中靜脈和直腸下靜脈相連。藥物經直腸上皮細胞吸收后,通過3條途徑進入體循環,第1條是經過下直腸靜脈和肛門靜脈、髂內靜脈直接進入體循環而發揮全身治療作用;第2條則經過上直腸靜脈、肛門靜脈進入肝臟,代謝后由肝臟進入體循環。第3條直腸淋巴系統吸收部分藥物。但因淋巴流量很低,故經其吸收的藥量實際上很少。3條途徑均不經過胃和小腸,避免了酸、堿、消化酶對藥物的影響和破壞作用,減輕藥物對胃腸的刺激,因而相對提高了藥物的生物利用度。

2 直腸給藥的藥代動力學

直腸對藥物有效成分的吸收比口服給藥快,血藥濃度高,其吸收總量和生物利用度均高于口服給藥,這是由于直腸靜脈直接與下腔靜脈相連,有效成分吸收后可直接進人大循環,避免了“肝首過消除效應”,防止或減少藥物在肝臟被破壞,也能防止胃腸消化液對藥物的破壞,使藥物的生物利用度得到充分發揮。

直腸內給藥藥代動力學的研究報道相對較少,研究較多的是有關動物直腸給藥的藥代動力學特點,秦三海[1]和劉華鋼[2]分別采用液相色譜法測定復方銀黃微型灌腸劑的主要成分黃芩苷和綠原酸在家兔和人體內的血藥濃度,采用藥動學程序3P97進行統計處理,確定藥動學模型及相關藥代動力學參數。黃芩苷、綠原酸在家兔和人體內呈二室模型分布,復方銀黃微型灌腸劑經直腸給藥后其主要成分黃芩苷和綠原酸吸收迅速、完全,具有優良的藥代動力學特征。黎烈榮等[3]將雙黃連注射液中主藥金銀花的有效成分綠原酸作為血藥濃度定量分析的檢測指標,根據藥物由用藥部位進入體循環的速度(即吸收速率K)和藥物進入體循環的相對量,觀察直腸給藥的吸收動力學變化。結果顯示:保留灌腸組的AUC為131.56 mg·h/L,口服組的 AUC為 105.13 mg·h/L,藥代動力學數據說明保留灌腸組和口服組間的AUC存在顯著性差異(P<0.05)。灌腸劑的血清濃度峰值(C-max)為63.63 mg/L,口服的血清C-max為33.8 mg/L,以灌腸劑的生物利用度為100%,口服劑的相對生物利用度則為80.78%。C-max受吸收量和吸收時間的影響,保留灌腸劑的血清濃度峰值與口服劑的峰值間存在顯著性差異(P<0.05)。保留灌腸劑和口服劑的達峰時間(Tp)值分別是0.75和2.48 h,統計學上有顯著差異(P<0.05)。以上試驗結果提示保留灌腸在吸收速度、血藥濃度方面優于口服;直腸給藥和口服給藥相比,血藥濃度高,其吸收總量和生物利用度均高于口服給藥。

直腸內給藥藥代動力學的相關研究表明,直腸內給藥經直腸吸收速度緩和,在體內持續時間長,同時大部分藥物避過肝臟的首過效應,血藥濃度及生物利用度較高。但從以上文獻可以看出直腸內給藥藥代動力學的相關研究還處出起步階段,研究的報道較少、深入不夠,還需要更多高水平深入的研究,進一步明確體內轉運過程和給藥后藥代動力學相關參數的變化,以指導直腸內給藥在臨床上的應用。

3 直腸給藥的劑型

通過直腸給藥,經黏膜吸收而發揮局部或全身作用的劑型稱為直腸內給藥系統,主要包括直腸栓劑和直腸保留灌腸液,直腸栓劑的研究比較成熟,目前已經常規應用于臨床。但直腸保留液的應用,還處于探索階段,目前在臨床上應用以乳劑以及各種含中藥組方的復方制劑為多。

3.1 栓劑

直腸給藥以栓劑為主。除普通栓劑外,尚有以速釋為目的的中空栓劑和泡騰栓劑;以緩釋為目的的微囊栓劑、凝膠栓劑、滲透泵栓劑;既有速釋又有緩釋的雙層栓劑,或加入滲透促進劑或阻滯劑的多種栓劑。

對直腸吸收差的藥物,在制成栓劑時可適當加入滲透促進劑增加藥物的吸收。非離子表面活性劑作為滲透促進劑,可降低界面張力,改善基質對表皮的濕潤和藥物與黏膜表面的接觸,有利于直腸吸收。脂類化合物可溶解和分散難溶性化合物,起到促進吸收的作用。另有月桂酸鈉、尿素和鹽、水楊酸鈉、甘油單脂等作為滲透促進劑的報道[4]。β-環糊精衍生物可以通過與藥物形成包合物促進藥物吸收[5]。

3.2 乳劑

對于乳劑在直腸內給藥的應用,目前研究較多的是氟尿嘧啶(5-FU)乳劑。氟尿嘧啶乳劑經直腸內灌注后,可于短期內在直腸壁、肝臟及門靜脈血中保持較高的濃度[6],王晨光等[7]用氟尿嘧啶乳劑直腸內給藥治療晚期直腸癌16例,結果顯示,5-FU乳劑灌腸組的1年生存率31.25%、2年生存率12.5%及平均生存期13個月明顯高于5-FU乳劑口服組的12.5%、6.25%、8個月,且粘液血便、直腸刺激癥狀、局部疼痛及墜脹的緩解率明顯高于對照組;但是由于例數較少,研究結果的客觀性還需要大樣本臨床試驗的進一步證實。

3.3 中藥制劑灌腸

由于中藥復方配比的選擇比較多,且制作過程及流程相對簡單,故用中藥保留灌腸治療各種疾病較為普遍,胡定政[8]采用解毒涼血、收斂止血類中藥配伍灌腸治療慢性特異性潰瘍性結腸炎(治療組用中藥灌腸治療50例,對照組口服柳氮磺胺吡啶片1.0 g/次,3次/d)。結果顯示:總有效率治療組90%,對照組70%,2者有顯著性差異(P<0.01)。張雨等[9]采用亞葉酸鈣(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羥基喜樹堿(HCPT)雙周方案聯合中藥(取半枝蓮、生薏苡仁、生牡蠣各50 g,白花蛇、舌草100 g,莪術30 g)灌腸,治療晚期結直腸癌28例,運用CF、5-FU、HCPT雙周方案配合中藥灌腸,取得42.86%近期療效,高于de-Gramont雙周方案(32.6%),毒副作用主要是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應、口腔炎、膀胱炎,經對癥治療很快恢復。Wang等人[10]采用中草藥(白英50 g,忍冬藤50 g,夏枯草50 g,淫羊藿50 g,枸杞子50 g,地榆50 g,槐花50 g,全蝎50 g)+大劑量5-FU乳劑直腸灌注43例患者,對照組為單純大劑量5-FU乳劑直腸灌注;單純化療組CD3、NK活性較灌注前下降,腫瘤周緣的細胞浸潤多集中于1級(L級:偶見少量或無單個核細胞反應);中藥加直腸灌注化療組的 CD3、CD4、CD4/CD8、NK活性較灌注前明顯恢復(P<0.05),CD8下降明顯(P<0.05),腫瘤周緣細胞浸潤集中于3級(3級:腫瘤前緣偶見少量或無單個核細胞反應),結果提示單純化療抑制免疫功能,化療+中藥治療提高免疫功能(P<0.01);同時化療+直腸灌注組的粘液血便,便頻,直腸局部疼痛、墜脹緩解率分別為93.6%、100%、86.9%,而單純化療組分別為25.0%、30.0%、12.5%,對患者血便、腹瀉等癥狀的改善也有顯著性差異(P<0.05)。此項研究沒有和其它給藥方法進行對照,但可以看出,中藥制劑和化療藥物聯合灌腸在提高免疫功能以及對直腸癌局部癥狀的緩解上具有協同性,值得臨床上進一步推廣。

4 直腸內給藥治療各種疾病的應用

4.1 治療結腸、直腸內疾病

直腸給藥治療局部疾病是藥物通過腸壁的吸收達到治療作用的給藥方法。藥液通過直腸黏膜吸收后能促進血液循環,改善組織營養,降低毛細血管通透性,減少炎癥滲出,有利于抑制結締組織增生,促進炎癥包塊吸收和痙攣的解除,對直腸的局部病變和周圍組織器官的病變都有較好的治療作用。

何國強等[11]采用直腸給藥法治療潰瘍性結腸炎,放射性直腸炎,腸易激綜合征,多發性腺瘤性結腸息肉,以及對直腸低部位病變,均取得了較好的療效。唐志裕[12]采用以直腸給藥為基礎的綜合療法治療前列腺增生所致排尿障礙患者36例,結果顯示:36例中治愈16例,顯效18例,無效2例,總有效率94.4%。34例治愈、顯效患者獲隨訪6～12個月,其中復發5例,再經1個療程治療后未再復發。陽旭升[13]采用如意金黃膏治療內痔注射術后潰瘍26例,結果全部治愈,其中肛門墜脹、疼痛及里急后重等癥見效快,一般2～3 d即明顯緩解,1周左右癥狀消失。KouLou-Lias VE等[14]研究了阿米斯丁直腸內給藥預防前列腺癌(T1b-2 N0M0)患者放療輻射誘發的的毒性Ⅱ期隨機臨床試驗,治療組患者共33例,在放療之前2 d,阿米斯丁1 500 mg溶解在40 mL溶液中灌腸,對照組(34例)沒有采取灌腸措施,結果顯示,直腸給藥后未出現明顯不適,治療組33例中有5例出現Ⅰ度放射相關的黏膜炎,對照組Ⅰ～Ⅱ度的放療相關的黏膜炎34例中出現15例,2者相比差異具有顯著性(P<0.01),提示直腸灌注阿米斯丁對急性放療相關的直腸黏膜炎有細胞保護作用。姜毅等[15]采用中藥滴肛法對婦科腫瘤和炎癥(如慢性盆腔炎)有良好的局部治療作用。臨床治療婦科炎癥時,患者往往需要服用大量的抗生素,造成了嚴重的肝腎損害。直腸給藥治療婦科疾病可減少抗生素帶來的多種副作用和不良反應,可作為一種有效的給藥途徑。

4.2 治療全身性疾病

全身或局部疼痛:MaLoney等[16]報道:在藥物劑量和間隔時間相同的情況下,直腸較口服給藥具有止痛時間長,不良反應小等優點,直腸給藥還避免了口服給藥的首過效應。應用直腸給藥方法簡便、安全、有效,也無局部不良反應(黏膜刺激、燒灼感、分泌物增多等)發生,對于控制晚期癌痛具有較好的臨床效果。MooLenaar F等[17]在有效率、安全性以及藥代動力學方面比較了硫酸嗎啡控釋片栓劑和傳統的口服片劑的差異,結果發現兩者在毒性以及有效率方面沒有明顯差異,在藥代動力學方面,直腸給藥明顯避開了肝臟的首過效應。硫酸嗎啡控釋片栓劑直腸給藥作為治療癌性疼痛一種很好的備選方案,特別是對于不能口服的癌癥患者。已有多篇文獻報道[18-22],美施康定(硫酸嗎啡控釋片)、美菲康(鹽酸嗎啡控釋片)用相同劑量分別由口服和直腸給藥,效果明確,疼痛程度明顯減輕?？诜爸蹦c給藥的有效率均在85%左右,2者之間差異性不明顯。但口服給藥的副作用總的發生率明顯高于直腸給藥(P<0.05)。直腸給藥與口服給藥相比,出現嚴重惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等不良反應的比率明顯減少,程度也明顯較輕,經一般性對癥處理后,均呈現出良好的耐受性。

發熱性疾病:直腸內給藥,目前應用于臨床較為成熟的是消炎痛栓納肛,但其它的劑型也在研究和探索中。韓淑芳等[23]采用消炎痛(吲哚美辛)栓行直腸給藥治療82例持續性中樞性高熱患者,取得了良好的降溫效果,降溫后只有2例復發(2.4%)顯著高于物理降溫組49例(59.8%)。有部分學者[24-25]用布洛芬-安定混合溶液直腸給藥治療小兒高熱,結果顯示布洛芬-安定混合溶液經直腸給藥后布洛芬-安定能快速吸收有效地降低體溫、預防及控制驚厥,監測給藥后24 h糞常規無變化,間接反應對直腸黏膜無明顯刺激作用。Pussard等[26]研究了奎寧直腸內給藥的藥代動力學,結果顯示奎寧在體內的代謝和血藥濃度類似于海特洛辛[弱安定藥],為非線性藥代動力學,當直腸內給藥濃度在1 620 mg/kg或者20 mg/kg時,血藥濃度可以維持在穩定范圍,可以作為治療早期患兒瘧疾的一種給藥方式。Assimadi[27]比較了64例患兒,肌內注射的奎寧和直腸內給藥奎寧的有效率和耐受力,結果顯示,直腸給藥的問題在于保留藥物,在25%的患兒保留不全,需重新給藥,而肌內注射的缺點是注射處疼痛感,故直腸內給藥提供了一種可供選擇的有效的治療瘧疾的方式,特別是在醫療條件較差以及偏遠地區。近來,Barennes[28]、Karunajeewa[29]分別做了大樣本的研究,證實奎寧、青蒿酯等抗瘧藥直腸內給藥的有效率和耐受性,結果顯示,青蒿酯直腸內給藥是一種有效、安全的治療瘧疾的方式,且毒副作用較小。Eisenhut M和Omari A等[30-31]對奎寧直腸內給藥的臨床研究進行了薈萃分析,包括直腸內給藥和肌肉注射的對比以及直腸內給藥和靜脈注射的對比,結果顯示奎寧(抗瘧藥)直腸內給藥和肌注、靜脈注射相比,在寄生蟲清除時間、發熱消退時間、昏迷蘇醒時間、住院時間的長短上差異不大,其中僅1項規模較大的臨床試驗[32](898例)結果提示直腸內給藥時所致的局部疼痛要小?？傊?大部分試驗規模較小,所以需要開展例數更多、規模更大的臨床試驗,研究治療成年人的嚴重瘧疾給藥方式的優劣,進一步證明直腸給藥的優越性,才能推薦直腸內給藥為首選的給藥方式。

直腸或結腸癌:直腸內給藥治療惡性腫瘤的報道,大多是以5-FU為主的治療,也有是中藥聯合化療藥物灌腸的研究,相關的臨床研究表明,直腸給藥在直腸、結腸癌的治療上具有較好的療效,特別是對改善結直腸癌局部癥狀具有獨特的優勢。溫固等[33]將40例可切除的直腸癌分為2組,一組是灌注組:5-Fu 1.0 g加生理鹽水灌腸,一組為靜脈組:5-Fu加生理鹽水稀釋后慢滴。結果顯示灌注組在控制便秘、腹瀉、便血、縮小腫瘤方面優于靜脈組(P<0.05)。而對肛墜、腹痛、里急后重癥狀的控制2者無差異。5-Fu靜脈用藥的副反應明顯高于灌注組(P<0.05),灌注組伴瘤細胞壞死病例明顯高于靜脈組(P<0.001)。但2組伴瘤細胞變性的病例相近(P>0.05),而灌注組伴腫瘤組織間淋巴細胞浸潤的病例又明顯多于靜脈組(P<0.001)。龔軍等[34]對30例有血便的直腸癌術前腸腔內灌注5-FU+CTX,化療后患者血便基本消失,病理檢查提示化療后28例可見癌組織周圍有彌漫性炎細胞浸潤,主要為淋巴細胞、漿細胞,其中24例見癌細胞有明顯變性,部分壞死脫落,僅2例化療前后無明顯變化。呂國強等[35]采用活性炭吸附抗癌劑(5-FU+DDP+CF)保留灌腸治療晚期直腸癌便血患者,加活性炭組有效率75%,不加活性炭組有效率僅為12.6%,2組間比較有顯著性差異(P<0.01)。張雨等[36]采用亞葉酸鈣(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羥基喜樹堿(HCPT)雙周方案聯合中藥灌腸治療晚期結直腸癌28例,近期療效42.86%,高于不含中藥的雙周方案(32.6%),毒副作用主要是輕度骨髓抑制、消化道反應、口腔炎、膀胱炎,經對癥治療很快恢復。劉國紅等[37]研究了奧沙利鉑保留灌腸對直腸癌細胞增殖的影響,直腸癌患者70例(Dukes B期35例,C期20例,D期15例),隨機分成奧沙利鉑組(30例)、5-FU組(30例)、對照組(10例),術前每晚分別灌入奧沙利鉑、5-FU、生理鹽水各20 mL,行保留灌腸,連續7 d。分別于治療前1 d、第8天行PCNA(細胞增殖核抗原)免疫組化染色結果:奧沙利鉑組與5-Fu組治療后其PCNA陽性細胞數均明顯減少(P<0.01),且奧沙利鉑組治療后其PCNA陽性細胞數減少較5-FU組更為明顯(P<0.05)。此項研究雖然報道的病例數不少,但沒有就副作用進行相關的研究分析,故對于治療方法的可行性還很難獲得肯定性結論。

5 結 語

直腸給藥具有操作簡單、適應范圍廣泛、療效可靠、無創等多種優勢,應用前景十分樂觀。特別是對于大腸癌的治療有以下優點:①直腸給藥保持了藥物的原劑型,避免了口服后上消化道酸堿變化或各種酶對藥物的分解;②直腸給藥50%～70%的藥物可通過直腸吸收并經中下靜脈和肛管靜脈繞過肝臟直接進入大循環,既有局部治療作用,又減少對肝臟的損害;③藥物在腸腔內形成高濃度,藥力直達病灶發揮作用。直腸給藥法,操作簡單,不受任何條件限制,便于基層推廣。對于禁食或其它原因不能口服藥物及服藥依從性差者,直腸給藥更顯優越性,安全無明顯不良反應和毒副作用,可連續應用和間斷治療。

但直腸給藥仍存在一些缺陷:①藥代動力學問題。大部分直腸內給藥的藥物及藥物劑型缺乏較為嚴格的藥代動力學研究證實,只有明確藥代動力學過程,藥物經直腸黏膜吸收和代謝的途徑才更加清晰,直腸給藥才便于進一步推廣。②局部的刺激性。Honda等[38]在其報道中指出直腸給予吲哚美辛會造成小鼠輕度的小腸潰瘍;VanHoogdaLem[39]發現長期使用阿斯匹林和右旋丙氧酚栓劑的個體,數年后會發生可逆性直腸黏膜出血,個別出現局部潰瘍和腸腔狹窄等癥。③中藥直腸給藥劑型(除栓劑外)多屬院內制劑,多為中成藥稀釋劑或中藥煎劑,速制速用,在藥物之間的合理配伍、PH值、提取方法、吸收促進劑的加入與否以及藥液的澄明度、粘度對直腸給藥療效的影響等方面缺乏必要的藥劑學研究,更乏嚴格的質量標準。所以中藥直腸給藥的藥劑學研究方面應該進一步加強。④在新產品開發方面:中藥直腸給藥制劑多由研究者自行配制,缺乏統一的新產品開發計劃,可供市場流通的品種太少。

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