肝癌的分子分型與肝癌的診治

夏 鋒

(第三軍醫大學西南醫院全軍肝膽外科研究所解放軍西南肝膽外科醫院,重慶,400038)

肝癌是世界范圍內第5大惡性腫瘤,在中國肝癌是第2大癌癥死因。肝癌的治療至今仍然以外科手術切除或肝移植為最佳選擇。但肝癌患者的預后卻大不相同,即使是小于3 cm的小肝癌,有的患者可生存達10年或20年之久,有些則在1年內復發,數月后死亡[1-2]。根據目前的形態學分類或病理學分型則很難分析和理解這種差異性結果的原因。隨著人類基因組學研究的發展和基因芯片和蛋白質芯片技術的產生,高通量基因和蛋白質分析成為了可能,對不同肝癌患者的分子特征的認識逐漸深入,每一個肝癌患者在其病變形成的初期似乎已建立了其基因組學特征,其后的發生發展幾乎是一個既定的行程[3-4]。這些研究結果不得不讓我們對肝癌的診斷和治療進行重新的思考,肝癌的分子分型到底對肝癌的診治帶來什么影響,我們該如何理解和利用這一分子特征診治肝癌患者。

1 肝癌的分子分型

癌癥的分子分型研究是目前癌癥研究的熱點和難點。肝癌的分子分型已有較多的報道。從早期的單基因研究到近來應用基因芯片技術在全基因組范圍內進行差異基因篩選得到差異基因群,大量的研究已給肝癌的分子分型畫出了一個粗略的輪廓[4-6]。從肝癌的病因學角度研究肝癌的發生,如HBV、HCV相關性,酒精性,黃曲霉素,Wilson′s病和原發性血色素沉著癥等遺傳性疾病相關性等不同病因其發病的分子機制是完全不同的。HBV感染的致癌機制可分為直接和間接作用,直接作用是病毒DNA可能整合到肝細胞的基因組中影響了染色體的穩定性,干擾了抑癌基因的表達和激活了促癌基因。間接作用是病毒感染導致的肝細胞壞死、炎癥和增生,從而導致基因突變的發生和癌變的形成。而HCV感染相關性的肝癌形成則不是因為病毒基因的整合導致的直接的作用,主要是炎癥相關的間接作用導致的。其它的不同病因則可導致不同的分子遺傳學改變。病因的差別可能在一定程度上決定了相應的癌變病灶的分子表達譜的特征。這也是分子分型需要考慮的參考因素之一。從分子遺傳學的角度研究肝癌的分子特征已有如下的發現,如染色體異常、信號通路的異常、基因表達譜的異常和小RNA的異常等。在每一個類別中已研究發現的多個單一分子的異常或多個系列分子的表達異常,某些信號分子和基因表達譜的異常已被證實與肝癌的轉移和復發有較強的相關性。利用基因組學和芯片技術對肝癌進行的多項研究證實應用基因表達譜的異常可將肝癌劃分成不同的組別。如1項對91例肝癌患者的研究表明,通過含有21 329個獨立基因的DNA微陣列分析可把該組患者分為兩組;A組是低生存期(約30個月)和B組是較長的生存期(約83個月)。A組表現為細胞增生和抗凋亡基因的高表達,而B組則沒有相關基因的表達。另一項全基因組的分析表明,利用16個基因表達的差異可把60個肝癌患者分為6個獨立的亞組。每一個組均有其基于染色體穩定性的臨床和分子遺傳學特征。前3組表現為染色體不穩定,而后3組表現為染色體穩定。由于每一組均有其特有的信號分子的活化,因此這些活化的信號分子不但提供了與該組患者預后的相關性,同時還為肝癌的分子靶向治療提供了潛在的靶點[4,6-7]。

2 基于分子分型之上的肝癌分型

肝癌的大體分型和組織病理學分型已沿用了較長的時間,在以往的臨床實踐中也取得了一定的成績。在基于以上分型的基礎之上的各種肝癌的分期對臨床治療方案的確定均起到了較多的參考作用。如美國癌癥聯合委員會(AJCC)提出的TMN分期、Okuda分級系統、意大利腫瘤計劃(CLIP)分期系統、香港中文大學診斷標準(CUPI)、日本評分(JIS)以及近年來被廣為推崇的巴塞羅那(BCLC)肝癌分期系統等。但隨著臨床實踐的不斷深入,外科技術的不斷成熟,臨床醫生發現對于相同類型和相同分期的肝癌不管應用如何優化的臨床治療手段,其預后的差別仍然很大。而這些差別與以上的分型或分期以及臨床處理的方法之間并沒有明顯的相關性。因此雖然診療的技術仍有不斷的提升,但近10年來肝癌的5年生存率幾乎沒有明顯的改善[2,6]。近年來癌癥的分子靶向治療技術的發展使人們對癌癥的診療開始了全新的思考。在本院應用索拉非尼進行的分子靶向治療中已有兩例晚期肝癌患者達到了完全緩解,原來遍布全肝的病灶在治療后均完全消失了。這一結果在以前的臨床治療中是不可想象的。當然同樣應用索拉非尼治療的其他晚期肝癌患者也同樣有不少完全沒有任何療效的病例。分子靶向治療的這一現象顯示肝癌的治療不可千篇一律,應把肝癌患者分為不同的亞群,再在不同亞群的臨床病理分子特征的基礎之上采取相應的有效的治療手段這樣才能顯著地提高肝癌的療效。因此若能在傳統的肝癌臨床病理分型和分期的基礎之上再結合肝癌的分子表型把肝癌劃分成不同的亞群來進行治療,也許可提高肝癌不同治療手段的針對性,從而進一步提高療效[8-10]。

3 分子分型與肝癌的診治

近來分子分型的提出對肝癌的診治已產生了一定的影響。尤其是對肝癌患者預后的判斷方面研究較多。對肝癌的分子分型的資料主要來源于肝癌患者的腫瘤或血液標本的研究。但大多為回顧性研究,對目前肝癌的診治尚難產生實質性的影響。肝癌為多基因的復雜病變,運用單一基因來進行分型理論上恐難實施。因此,尋找基因群組來劃分不同的表達差異情況,從而劃分出分子亞型可能性更大。當然從疾病診斷的角度來說,若能從體液如尿液、唾液或血液中鑒別出其分子表型的差異則臨床應用的可行性更大。分子分型的劃分隨之而來的就是肝癌的分子靶向治療,分子分型可給靶向治療提供更多的靶點。目前索拉菲尼的臨床應用已給肝癌的治療帶來了曙光,新的更有效的分子靶向治療藥物仍有待于進一步的開發。基于分子分型基礎之上的臨床病理分子分型和分期系統可使肝癌患者細分為眾多的亞群,在這一基礎之上傳統的手術、化療、放療、免疫治療、生物治療和新的分子靶向治療等均可按照肝癌患者的個體化特征采用完全個體化的高效的精準治療手段,以期達到較高的療效[11-12]。

[1]Bruix J,Sherman M.Practice Guidelines Committee,American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2005,42:1208.

[2]Llovet JM,Burroughs A,Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet,2003,362:1907.

[3]Parkin DM,Bray F,Ferlay J,Pisani P.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55:74.

[4]El-Serag HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132:2557.

[5]Sherman M.Hepatocellular carcinoma:epidemiology,risk factors,and screening[J].Semin Liver Dis,2005,25:143.

[6]Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol,2006,24:2137.

[7]Fattovich G,Stroffolini T,Zagni I,et al.Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:incidence and risk factors[J].Gastroenterology,2004,127(Suppl 1):S35.

[8]Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359:378.

[9]Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢ randomised,double-blind,placebocontrolled trial[J].Lancet Oncol,2009,10:25.

[10]Farazi PA,DePinho RA.Hepatocellular carcinoma pathogenesis:from genes to environment[J].Nat Rev Cancer,2006,6:674.

[11]Fransvea E,Paradiso A,Antonaci S,et al.HCC heterogeneity:molecular pathogenesis and clinical implications[J].Cell Oncol,2009,31:227.

[12]Llovet JM,Bruix J.Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2008,48:1312.