磁共振分子影像技術在腦老化研究中的應用進展

崔紅升 邊堯鑫 崔冬生

年齡是老化很重要的因素，但不是唯一因素。研究證實，腦老化是腦退行性疾病的最初級階段，與增齡性腦疾病的發生有相同基礎［1］。認知功能減退是腦老化的重要標志。隨著計算機技術的不斷進展，人類已經能夠使用磁共振成像無創傷性地高清晰度地再現人體器官的形態學狀況，分子水平的磁共振影像醫學的研究及進展更是大大方便了人們對活體大腦的研究，對于認識腦老化過程及對腦老化相關疾病的診治具有重要意義。本文就磁共振分子影像技術在腦老化研究中應用進行綜述。

1 腦老化研究的特點

大腦隨著年齡的增長可在組織形態學和神經生化方面發生一系列變化。這些組織形態及生化上的變化必然造成腦功能上的衰退，是腦老化的基礎［2］。

普遍認為正常的、健康的腦老化現象，與腦的結構與功能已發生病變，出現以個體行為和認知能力等異常為基本臨床表現的神經系統退變性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是兩個相互獨立、有顯著差異的生理和病理現象。但是，目前越來越多的證據表明，二者具有相互重疊的臨床和神經病理特征、相似的病因和病變發生機制［3］。如在一些明確的家族遺傳性神經系統退變性疾病的人群中，病變的形態和位置有相當的一致性;甚至生前“健康”無癥狀的老年人在死后的尸檢中也發現了相同的AD或PD樣病理特征。這可能意味著大腦的正常老化與神經退變性疾病有共同的病變基礎［4］，因此，腦老化的研究對于認識腦老化相關疾病具有重要意義。腦老化機制的研究正成為神經科學研究的熱點。隨著年齡增長，多數腦區在解剖學上的完整性和有效性發生了改變，尾狀核、海馬、小腦、前額葉均出現增齡性萎縮，而內嗅皮層、視皮層無此變化;神經纖維束所在的皮層下白質區域也發生萎縮，尤其是額葉，提示腦區老化與年齡衰老并不同步，不同腦區老化也不同步［5］。有學者對老齡腦的標本進行了研究，發現在一定年齡范圍內大腦皮層神經細胞數量并不隨加齡而減少;老齡腦神經細胞體積縮小，但并不一定發生死亡或消失［6］。

對200例健康人進行了為期16年以上的前瞻性隨訪，發現內嗅區皮層、顳上回神經細胞數量并不隨年齡增長減少。海馬是學習記憶相關的主要腦區，其主要的外來傳入來自內嗅皮層，海馬萎縮是老年癡呆的重要病理表現。相對結構改變而言，海馬神經元的功能減退在認知障礙中起更重要的作用。正常增齡常有皮質和白質的特異性病理和神經化學改變，特別是在額葉和顳葉，同時伴發特異性任務執行相關腦活動改變［7］。Pellicciari等［8］研究顯示，在生理性老化進程中皮層仍保留神經突觸可塑性，老年人在執行簡單和復雜運動相關活動時雙背側運動前區活動更強，這種神經可塑性常常發生在70歲以下健康老人;在年老動物中，突觸轉換的始動比較慢，但是一旦發動，則進展速度與年輕動物相同。老年人增齡性認知改變與老化并不平行，可能與腦網絡差異表達有關。那么，對于腦老化的研究，需要在活體腦的整體水平、神經細胞水平、分子水平進行研究，這一直是困擾神經科學研究的難題。分子影像學的研究進展解決了這一難題，分子影像學就是活體狀態在細胞和分子水平應用影像學方法對生物過程進行定性和定量研究，傳統影像診斷顯示的是一些分子改變的終效應，而分子影像學探查疾病過程中基本的分子異常。分子影像學的成像技術主要有3種:核醫學、磁共振、光學成像(optical imaging)。其中磁共振分子影像學應用更為廣泛［9］。

2 磁共振分子影像學的發展

磁共振是一種物理現象，1973年Tamterbur等首先報道磁共振成像技術，成為醫學影像診斷的手段之一［10］。傳統的磁共振影像學是以生物體的物理、生理特性作為成像對比的依據;隨著計算機技術的不斷進展，1999年美國哈佛大學Weissleder等［11］提出了分子影像學(molecular imaging)的概念。分子水平的磁共振成像是以體內特定分子作為成像對比度的醫學影像技術，能在真實、完整的人或動物體內，通過圖像直接顯示細胞或分子水平的生理和病理過程。從而定性或定量的研究生物組織內病變細胞的基因表達、代謝活性高低及細胞內生物活動狀態等結構及功能變化的生理過程及病理機制。現有的磁共振分子影像技術主要可分為兩類，即以非水分子為成像對象的分子影像技術和以水分子為成像對象的分子影像技術。以水分子為成像對象的分子影像技術指的是用常規的以水分子中質子為成像對象的成像方法來間接地表征體內某一特定的分子過程;以非水分子為成像對象的分子影像主要是指化學位移成像。研究者可選擇核磁共振可見的生物體內固有的或外源性的、與體內某一特定分子過程有關的化合物或代謝物作為分子探針，直接通過化學位移成像的方法來測定其在體內的分布。根據不同的成像序列將頭MRI分為:(1)微MRI(micro MRI):可以直接顯示活體代謝、采集核糖核酸信息，然后重建出蛋白質結構、成分、代謝過程的MRI圖像。(2)磁共振波譜技術(MRS):能得到比MRI更多的信息，可見生物分子譜和化學譜圖，代表分子代謝過程的不同方面和細胞內特定物質的含量［12］。(3)超高分辨率技術(fMRI):利用 BOLD/ASL［13］方法，可在大腦結構性損傷發生前，檢出可能引起記憶缺陷的大腦活動細胞變化，進一步從整體上檢測人體解剖結構、生理、病理、血流動力學、生化、細胞功能的綜合信息指標。(4)擴散技術:利用水分子從高濃度區向低濃度區擴散的特點進行成像，探查早期細胞內水分子的代謝規律。利用特異性對比劑直接顯示蛋白、核酸或某一特定分子的變化規律，采集信息成像。隨著磁共振分子影像技術的不斷改進，磁共振分子影像更接近于人體生命本質［14］。

3 磁共振分子影像學技術的發展對腦老化認識的影響

分子水平的磁共振成像建立在傳統MRI成像技術基礎上，它將非特異性物理成像轉為特異性分子成像。(1)可準確、直觀地觀察到腦功能活動的部位和范圍，與腦磁圖和腦電圖結合后，可更加全面地定位大腦皮質功能區;(2)可在生理狀態下，無創地研究人腦的形態結構和功能活動;(3)從整體水平上研究腦的功能和形態變化，從而克服了離體組織細胞和分子生物學研究不足;(4)使活體分子神經生物學和神經受體研究成為可能，結合尸解可得到更深入的研究結果;(5)可在同一個體進行多次、重復實驗磁共振分子影像學技術將復雜、高級的精神意識納入了研究的軌道，探索大腦與行為、大腦與思維的關系［13］。

目前，應用較普遍的是fMRI技術，簡述fMRI原理如下。廣義的fMRI包括三類:(1)腦血流測定技術，包括注射造影劑、灌注加權和目前的BOLD效應成像;(2)腦代謝測定技術，包括1H和31P的化學位移成像;(3)神經纖維示蹤技術，包括擴散張量和磁化學轉移成像。目前應用最廣泛的是BOLD效應的fMRI。BOLD效應fMRI是基于神經元功能活動對局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配所導致的局部磁場性質變化的原理。血紅蛋白包括含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白，兩種血紅蛋白以磁場有完全不同的影響。氧合血紅蛋白是抗磁性物質，對質子弛豫沒有影響。去氧血紅蛋白屬順磁物質，可產生橫向磁化弛豫時間(T2)縮短效應(perferential T2 proton relaxation effect，PT-PRE)。因此，當去氧血紅蛋白含量增加時，T2加權像信號減低。當神經無興奮時，電活動引起腦血流量顯著增加，同時氧消耗量也增加，但增加幅度較低，其綜合效應是局部血液氧含量的增加，去氧血紅蛋白的含量減低，削弱了PT-PRE，T2加權像信號增強。總之，神經元興奮能引起局部T2加權像信號增強，反過來就是T2加權像信號能反映局部神經元的活動［15－18］。

有研究者對10例成功老齡和9例輕度認知功能損害患者進行詞匯流暢性作業的功能磁共振成像檢查，比較2組的詞匯流暢性作業和腦激活結果，結果表明:(1)成功老齡組平均激活強度大于MCI組，2組間各腦區激活體積差異均有統計學意義。(2)成功老齡組腦激活呈一致優勢側偏，左頂葉、前額葉(包括背外側皮質)、扣帶前回及雙側枕葉的激活明顯。(3)輕度認知功能損害組的腦激活總體上無偏側性，除右前額葉外，腦激活普遍低下，枕葉無明顯激活［19］。隨著神經影像學技術的不斷發展，超分辨率的磁共振技術逐步從實驗室走向臨床應用，勢必將會極大的促進腦老化的研究。

腦老化是生理、病理、心理等的復雜過程的綜合體，是生物發育過程的一個特定階段，是生命現象服從生物學規律。相信隨著磁共振分子水平成像的不斷深入，分子生物學理論技術的不斷進步，對于活體大腦的研究及認識腦老化過程和腦老化相關疾病的診治具有重要意義。

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