卡馬西平引起藥疹的特征分析

丁學開 劉永

卡馬西平治療癲癇和外周神經痛有較好療效，而且價格較低，臨床上作為治療該病的第一線藥物。隨著其臨床廣泛使用，其所致的藥物反應近年來有增多趨勢。2006年3月至2008年2月，本文收集5例由卡馬西平所致藥疹病例，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 5例均為我院住院確診為卡馬西平所致藥疹患者。

例1．男，24歲，患者于2006年3月因“癲癇病”而口服卡馬西平，0．1 g，3次/d。約服3周左右，皮膚開始出現麻疹樣小丘疹，2 d后全身皮膚出現紅斑、水皰，口腔、眼睛、腋部、頸部皺折處皮膚糜爛、潰瘍，伴有高熱。入院后診斷為“重癥藥疹”，立即停服卡馬西平，經大劑量皮質激素、抗生素、組織胺藥物及支持療法綜合治療，15 d痊愈出院。

例2．女，50歲，2007年8月因“三叉神經痛”口服卡馬西平0．1 g，3次/d，服藥1周，開始出現皮疹，逐漸加重，體檢:全身泛發多形紅斑皮損，口腔、眼睛、會陰部黏膜嚴重糜爛，雙側手足緊張性大皰，診斷為“重癥滲出性多形性紅斑性藥疹”，經大劑量激素、抗生素及支持療法，住院23 d基本痊愈出院。

例3．女，35歲，自述因外院擬診“精神病”而于2006年10月口服卡馬西平治療，2周后首先發現口唇、口腔黏膜破潰滲出，同時軀干、四肢、顏面部出現紅斑，其上有松馳性大皰，表皮壞死松解、剝脫、滲液糜爛，外觀酷似大面積燒傷，尤以腋窩、腹股溝、軀干、四肢為甚。應用激素、抗過敏、抗炎、支持療法、創面處理，20 d后患者痊愈出院。

例4．男，68歲，因“腦梗死伴右側肢體疼痛”，于2008年2月應用卡馬西平0．1 g，3次/d，口服治療。第5天患者突然高熱，顏面部、頸部、上胸部及雙上肢出現指蓋大小密集紅斑，部分部位有水皰，診斷為“重癥多形紅斑藥疹”，立即停用卡馬西平，應用激素抗過敏、抗炎、支持療法。18 d后皮疹完全消退。

例5．男，70歲，患者因“帶狀皰疹后遺神經痛”于2007年6月口服卡馬西平0．2 g，3次/d。10 d后，頸部、軀干出現紅色斑疹。第3天，皮疹加重，全身皮膚呈暗紅色，大片表皮剝脫，尼氏征陽性，診斷為“中毒性表皮壞死性松解型藥疹”，即應用甲強龍沖擊治療，抗感染，支持治療。1個月后好轉出院。

1．2 診斷標準 5例患者均符合藥疹診斷標準［1］:有明確服藥史，有一定潛伏期，起病急，皮疹廣泛對稱，排除其他內科傳染科疾病，排除其他藥物過敏。

1．3 用藥原因 5例患者均因為神經科疾病而用藥，其中外周神經痛有3例，癲癇1例，精神疾病1例。

1．4 潛伏期 4 ～20 d，平均為(13．9 ±5．9)d。

1．5 起病特點 5例均急性發病，4例起病時出現不規則發熱，最高體溫在38．5 ～39．5℃。

1．6 皮膚黏膜損害特點 皮損多由輕到重。5例起初均表現為類似麻疹樣皮損。1～2 d內，皮損迅速發展至全身，融合成大小不等的片狀。眼結膜、唇黏膜、口腔黏膜、外生殖器及肛周皮膚黏膜開始出現不同程度水皰、糜爛、滲出伴出血，其中以唇黏膜損害較重。皮損出現疼痛，迅速發展成大面積的表皮壞死松解及松弛性大皰皮損，尼氏征 (+)，最終發展成SEM 2例、TEN 3例。

1．7 系統損害 不同程度肝功能損害4例，表現為AST、ALT、LDH高于正常的2～4倍，輕度BUN升高，其中2例出現尿蛋白+～+++，尿紅細胞+～++。

2 結果

所有病例均按重癥藥疹治療原則給予停用卡馬西平，應用大劑量皮質激素抗炎抗過敏，抗生素預防繼發感染，預防糖皮質激素的不良反應，加強創面護理，加強支持療法等綜合措施。糖皮質激素有地塞米松、甲潑尼龍。相當于等效的潑尼松用量為(1．8 ± 0．2)mg·kg－1·d－1。治療有效時間為 (9．8 ±3．2)d。5 例患者住院天數為(18．9 ±2．1)d。

3 討論

藥疹的發生與遺傳素質有關。卡馬西平代謝的個體差異與遺傳基因多態性密切相關［2］。已有研究證明個體間CYP3A4活性的差異85%是由遺傳基因多態性決定的［3，4］。

卡馬西平的不良反應除引起皮膚黏膜反應外，還可引起發熱、淋巴結腫大、假性淋巴瘤綜合征、血清病、系統性紅斑狼瘡樣綜合征及血管炎等［5］。國內外文獻已報道卡馬西平所致的重癥藥疹有SEM、TEN、SEM/TEN、剝脫性皮炎 (exfoliative dermatitis，ED)［6，7］。研究結果顯示，重癥藥疹組患者出現藥疹的潛伏期較非重癥組時間長，分析可能與卡馬西平吸收特點有關［8］。潛伏期越長，卡馬西平在體內的中間代謝產物就蓄積的越多，引發免疫反應的免疫原就越多，越易發展成重型藥疹。提示對于潛伏期長的藥疹患者尤須警惕其發展成為重癥藥疹的可能性。有研究認為發熱程度與皮損的嚴重程度呈正相關［9］。

本組5例由卡馬西平引起的為重癥藥疹。其臨床上有以下特點:(1)潛伏期 4～20 d，平均潛伏期(13．9 ±5．9)d。(2)起病急，出現不規則發熱，甚至高熱。(3)皮膚黏膜損害，起初較輕，但皮膚黏膜損害進展快，范圍廣泛而嚴重，易發展成重癥藥疹。黏膜損害以口腔粘膜重。(4)系統損害:以肝腎功能損害多見。(5)本組病例糖皮質激素有效劑量等效潑尼松平均為(1．8 ±0．2)mg·kg－1·d－1，若 4 ～5 d 療效不顯著者，為避免較大糖皮質激素用量的不良反應，可并用靜脈注射免疫球蛋白20 g/d，共3～5 d。加強支持、對癥處理和創面護理，2～4周有望治愈。

1 吳志華主編．現代皮膚性病學．第1版．廣州:廣東人民出版社，2000．184-198．

2 Hsieh KP，Lin YY，Cheng CL，et al．Novelmutations of the CYP3A4 in Chinese．Drug Metab Dispos，2001，29:268-273．

3 Eiselt R，Domanski TL，Zibat A，et al．Identification and functional characterizations of eight CYP3A4 protein variants．Pharmagenetics，2001，11:447-458．

4 Lamba JK，Lin YS，Thummel K，et al．Common allelicvariants of cytochrome P4503A4 and their prevalence indifferent populations．Pharmacogenetics，2002，12:121-132．

5 Misra UK，Kalita J，Rathore C．Phenytoin and ca-rbamazepine cross reactivity:reportof a case and review of literature．Postgrad Med J，2003，79:703-704．

6 丁寧，張邊江，張素娥．重癥卡馬西中過敏1例報告．河北醫藥，2009，31:763．

7 Lam NS，Yang YH．Clinical characteristics of childhood erythemamultiforme，Steven-Johson syndrome and toxicepidermalnecrolysis in the children of Chinese Taiwan．JMicrobial Immunol Infect，2004，37:366-370．

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9 陳子怡，周列民，周玨倩．抗癲癇藥物所致重型藥疹及危險因素分析．醫學信息，2006，19:1989-1990．