惡性腫瘤并靜脈血栓形成的診治分析

雷朝暉 劉建偉 李偉濤

1 資料與方法

1.1 一般資料 共計62例，男28例，女32例，年齡52～78歲，腫瘤為胰腺癌16例，胃腸道腫瘤16例(胃癌8例，肝癌2例，結腸癌6例)，肺癌12例，卵巢癌8例，腎癌2例，惡性淋巴瘤6例，未能明確來源的腹腔腫瘤10例。

1.2 血栓部位 單純下肢血栓42例，上肢血栓6例，內臟血栓8例，多部位較嚴重血栓6例。

1.3 診斷方法 包括CT、消化道內鏡、腫瘤標志物的檢查，手術探查。

以抗凝治療為主，靜滴低分子肝素，然后口服抗凝藥物，或予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持正常值的1.5～2.5倍。

1.4 結果 此組首發表現為血栓的病例，同期發現惡性腫瘤的10例，一月內發現的8例，其中行根治性手術12例，均為胃腸道腫瘤，隨訪3～5a無瘤生存4例，全組確診后1a內死亡22例。(部分失訪)

2 討論

2.1 歷史回顧 1865年,Trousseau等觀察到腫瘤病人血液高凝狀態，有發生血栓形成的傾向，血栓形成和惡性腫瘤之關系間存在較密切的關系。以往對此認識不深，此類病例容易出現誤診及漏診，我院有一定的經驗及教訓，現結合文獻對我院病例分析。

1872年A rm and T rousseau提出沒有炎癥反應的腫瘤患者有自發凝血的傾向[1]。血栓栓塞癥是惡性腫瘤的第二位死因[2]。血栓栓塞性疾病包括∶游走性栓塞性淺靜脈炎、下肢深靜脈血栓形成(DVT)、肺血栓栓塞癥(PTE)、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內膜炎、肝靜脈栓塞(布加氏綜合征)、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞,其中以DVT和PTE較為常見[3]。惡性腫瘤中以產生粘液的胰腺癌(尤其是胰體和胰尾部)伴發血栓塞癥的幾率最高,其次是胃腸道腫瘤、肺癌和卵巢癌[4]。本組亦以胰腺癌為多，且實體器官腫瘤多為晚期無手術適應癥。

惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞的危險性明顯高于非腫瘤患者。目前統計顯示, 惡性腫瘤患者中血栓的發生率為10%～30%, 而且可能是栓子脫落導致肺栓塞。國外學者報道, 在新發的靜脈血栓患者中, 癌癥患者所占的比例幾乎達到15%～20%。和一般人群相比, 活動性惡性腫瘤發生靜脈血栓的危險將提高 4～6倍[5]。許多因素影響血栓的發生,包括原發腫瘤的位置、發生時間、穩定性和治療干預措施等。

2.2 癌性血栓的發生機制 血栓的形成機制可以概括為∶一方面是腫瘤生長的直接結果；另外一方面是由于血液淤滯、血管壁損傷以及腫瘤治療等方面的因素。

(1)高凝狀態 腫瘤細胞能通過組織因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。

(2)血小板異常 腫瘤細胞可通過直接接觸或間接介導而觸發血小板的粘附、聚集和釋放反應, 從而形成血小板栓子, 促進內源性凝血過程。

(3)血管壁損傷 正常的血管內皮細胞具有抗栓特性, 當內皮細胞損傷時, 其抗凝作用降低。動物實驗已證實, 瘤細胞可直接損傷血管壁。

(4)血液淤滯 腫瘤患者由于全身衰竭或長期臥床, 實體瘤對血管的壓迫及骨髓增生等均可導致血液粘滯度增高, 從而造成血液淤滯。

(5)抗凝系統異常 腫瘤患者在凝血亢進的同時, 還存在抗凝活性的降低, 表現為抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。

3 臨床表現

血栓癥的癥狀隨栓塞的部位不同而不同。在臨床上,患者多同時表現有惡性腫瘤本身的癥狀。

(1)肢體血栓 肢體疼痛主要表現為運動性疼痛、靜息性疼痛、溫差性疼痛、體位性疼痛和特發性疼痛。肢體腫脹∶見于靜脈性栓塞,為凹陷性不對稱性腫脹,可發展為靜脈曲張。皮膚溫度變化∶患肢皮膚溫度下降,程度與血管供血好壞有關。

(2)內臟血栓 ①肺栓塞∶腫瘤最常見的血栓性并發癥表現為突然出現的胸悶、憋氣、呼吸困難、暈厥和粉紅色泡沫痰。②肝、脾、腸系膜靜脈栓塞肝靜脈血栓(Budd-Ch iari synd rom e)∶以迅速發展的腹水和肝腫大為特征。常見于骨髓增生性疾病和肝細胞癌的患者。③脾栓塞表現為惡心、嘔吐、脾區疼痛、發熱,亦可有腹膜炎、胸腔積液和腹水。④腸系膜靜脈栓塞多有腹部不適、食欲不振等前驅癥狀,表現為劇烈腹痛伴消化道出血及全身癥狀,查體腹膜刺激征陽性,輔助檢查有腸梗阻、腸壞死表現。⑤上腔靜脈綜合征∶表現為相應靜脈引流區淤血水腫,嚴重者發生壞死。

4 靜脈血栓形成患者發生腫瘤的診斷

雖然已有許多研究揭示了特發性靜脈血栓形成與腫瘤之間的重要聯系,但對臨床診斷的意義尚需進一步明確。對于特發性靜脈血栓形成患者可通過包括CT、消化道內鏡、腫瘤標志物的檢查來明確是否有腫瘤的存在,而對這些診斷出的腫瘤進行治療的可能性和治療后的能否改善生存預期與生存質量的情況尚不清楚。同時,對特發性靜脈血栓患者進行腫瘤的普查也帶來其他的問題,如進行各種檢查帶來的高昂的醫療費用,某些有創傷性的檢查帶來的并發癥等。因此,是否對特發性靜脈血栓患者進行進一步的腫瘤普查的必要性還需通過更多的臨床研究來明確。

典型病例為我院收治的1例由外院轉入的病人,男，65歲,因腎結石行經皮右腎穿刺取石,術程順利。術后8h發現右下肢腫脹及活動收限，行雙下肢彩色多普勒檢查見右下肢靜脈血栓，即予抗凝、溶栓等治療無顯效，病人及家屬認為醫療不當，轉本院繼續治療。轉入診斷為左腎穿刺取石術后，(醫源性)血管外傷，下腔靜脈血栓，右下肢靜脈血栓。本院進一步行靜脈造影，CT等檢查，見下腔靜脈外致密影，來源不明，腫瘤可能性較大，且手術根治機會極小，但病人及家屬并不認同，認為醫療不當且與外院發生糾紛，考慮此情況，與病人及家屬充分溝通后予剖腹探查，取病理證實為腎癌，手術不能切除，繼續抗凝抗血栓治療，家屬遂無與外院發生進一步糾紛。故在現階段的醫療環境里，此類病人通常預后欠佳，容易出現糾紛，本病例出現在有可能相關的醫療操作之后，充分取證，甚至做根治機會極小的手術以明確病因很有必要。

5 治療

5.1 藥物選擇及用量 腫瘤患者靜脈血栓栓塞性疾病的治療原則與非腫瘤者相似。但腫瘤患者的治療更為困難,其抗凝治療后VTE復發和抗凝藥物誘導出血的發生率均高于非腫瘤者。

以抗凝治療為主。當腫瘤患者出現靜脈血栓形成時,立即予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持于正常值的1.5～2.5倍。也可靜滴低分子肝素,然后口服抗凝藥物。一般認為,腫瘤患者接受口服抗凝治療時,發生出血的并發癥的危險性相對較高。但Bona等[6]研究發現,長期抗凝治療的腫瘤與非腫瘤患者的出血發生率差異無顯著性，在沒有其他抗凝藥物禁忌證時,無需因擔心出血而減小腫瘤患者抗凝藥物的劑量。目前,皮下應用低分子肝素成為急性血栓癥的一線起始治療方法[7]。這一療法旨為避免靜脈灌注和實驗室監測,因此可以提高惡性腫瘤患者的生活質量。另外,低分子肝素可以縮短住院時間減少治療費用。

5.2 治療周期 臨床研究發現,活動性的腫瘤在停止抗凝治療后,發生深靜脈血栓的腫瘤患者其再發靜脈血栓的危險性是非腫瘤患者的兩倍[8]。因此認為,只要腫瘤處于活動狀態,口服抗凝藥物就應長期應用。通常認為應用華法令抗凝應維持PTINR在2.0～3.0。許多文獻都報道使用治療劑量的口服抗凝藥物過程中,腫瘤患者仍有較高的血栓再發率,但確切的發生率尚不清楚。Prandoni等[7]對823位深靜脈血栓患者給予至少3個月的抗凝治療后發現,腫瘤患者的靜脈血栓的再發率為14.3%,而非腫瘤患者僅為3.8%。一項多中心的調查中也發現,在進行肝素和低分子肝素抗凝治療的靜脈血栓形成的腫瘤患者中,隨訪3個月的靜脈血栓的再發率為8.6%,非腫瘤患者的靜脈血栓再發率為4.1%。

5.3 抗凝治療對腫瘤的作用 低分子肝素和丙酮芐羥香豆素還可以抑制腫瘤生長和轉移,延長腫瘤患者的生存時間。這主要是通過抑制腫瘤血管新生實現的。其可能的機制包括(1)抑制纖蛋白的形成；(2)降低組織因子水平；(3)肝素可與血管源性生長因子,例如成纖維細胞生長因子和血管內皮細胞生長因子結合,使之活性降低；(4)可能還有其他更重要的調節機制,例如增加組織因子途徑抑制物的釋放和對多種基質降解酶的抑制[9]。但是肝素對不合并血栓的腫瘤患者的直接抗腫瘤效應仍待進一步確定[10]?？寡ㄖ委煹淖罴殉掷m時間仍有待確定。

5.4 腔靜脈濾器的應用 腔靜脈濾器(vena cava filters,VCF)能預防DVT患者發生致命性肺栓塞,其治療適應證包括∶有活動性出血者、或明顯出血危險者(腫瘤侵犯大血管或中樞神經系統轉移者)；先前抗凝治療失敗者。Decousus等[16]研究中,腫瘤伴DVT者隨機接受抗凝聯合下腔靜脈濾器治療或單獨抗凝治療。VCF組和單獨抗凝組在第12d的PE發生率分別為1%和4.8%,2aDVT復發率分別為20.8%和11.6%,但結果也顯示,兩組第12d和2a的死亡率無明顯差別。研究表明VCF能預防早期PE發生,但由于DVT復發率升高,未能顯示生存期的獲益。

我院曾收治1例腫瘤合并下腔靜脈壓迫病例，下腔靜脈腔內狹窄75%，予腔靜脈濾器及支架置入，腔靜脈濾器置入成功但支架置入后不能張開，造成阻塞加重，但考慮腫瘤晚期無進一步處理。是否使用腔靜脈濾器應視病人預期生存時間及個體特殊情況，應較無腫瘤的病人更為謹慎。

血栓是癌癥患者常見的并發癥, 血栓使癌癥患者的治療復雜化, 且預示預后不良。而且, 急性血栓的高發生率、標準抗凝治療的有限性以及治療的高失敗率使得血栓成為關系到癌癥患者生活質量的一個重要因素。盡管如此, 癌性血栓的發生率和其對癌癥患者的影響被忽視了, 因此, 雖然有關癌性血栓的問題取得一定進展, 但仍需引起高度重視和進一步研究。

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