雙路化療治療胃腸道惡性腫瘤臨床研究

李澤鋒

252000 山東省聊城市光明醫院消化介入科 (李澤鋒)

胃腸道惡性腫瘤是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，術后易復發轉移，常見轉移部位為肝臟及腹膜。目前，對于中晚期胃腸道腫瘤患者臨床上多采用全身化療，但療效并不滿意。我們自2001年1月～2004年1月采用腹腔溫熱灌注化療(IPHP)聯合全身化療治療中晚期胃腸道腫瘤術后病人162例，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2002年1月～2004年1月資料完整的手術后中晚期胃腸道惡性腫瘤患者共162例，其中根治切除術后患者101例，姑息切除或探查術后患者61例。其中IPHP聯合全身化療者76例(聯合組)，僅全身化療者86例(單純化療組)。聯合組中，胃癌40例，大腸癌36例，男43例，女33例，年齡36～74歲，中位年齡53歲；單純化療組中，胃癌45例，大腸癌41例，男46例，女40例，年齡38～70歲，中位年齡51歲。2組間病理分型、臨床分期和活動狀態(KPS)均具有可比性(P＞0.05)。入選標準：(1)均有手術后明確的病理組織學診斷；(2)以TNM國際分期(UICC1989)為標準，臨床分期分為Ⅲ、Ⅳ期胃癌或大腸癌；(3)KPS評分≥70分，預計生存期≥3月；(4)治療前血象、肝腎功能均正常，無化療禁忌癥；(5)術后3～4周內。

1.2 治療方法 (1)單純化療組：采用FOLFOX方案，即草酸鉑85mg/(m2·d)第1d靜滴，CF200mg/次，1～5d靜滴，5-Fu500mg/(m2·d)，1～5d靜滴。均為21d 1個周期，給予2～3個周期后評價療效。(2)聯合組：在全身化療的基礎上，同時進行腹腔溫熱灌注化療，全身化療方案同單純化療組。在全身化療的同時采用羥基喜樹堿(HCPT)20mg腹腔注入，具體方法：將2500～3000mL的生理鹽水，在45℃左右的保溫熱水中預熱0.5h，先灌入溫熱生理鹽水1500mL，再輸入溫熱生理鹽水500mL+ HCPT20mg，其后再滴入溫熱生理鹽水500～1000mL，地塞米松5mg。囑患者變換體位。2～3個周期后評價療效。2組患者均在治療中應用恩丹西酮止吐，出現骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。

1.3 療效評價 近期療效針對具有可測量或可評價的客觀觀察指標的患者進行，本研究只對Ⅳ期患者評價，按WHO(1981)標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)和進展(PD)，CR+PR為有效率。遠期療效采用Kaplan-Meier法統計兩組所有病人3年、5年生存率。

1.4 不良反應評價 按WHO1981年統一標準判定分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 近期療效 聯合組有27例Ⅳ期患者，術后1個月內B超或CT檢查見腹腔淋巴結轉移12例，腹膜種植轉移10例，肝轉移5例，經腹腔溫熱灌注聯合全身化療治療后CR6例，PR9例，總有效率為55.56%。單純化療組有34例Ⅳ期患者，術后1個月內B超或CT檢查見腹腔淋巴結轉移15例，遠處淋巴結轉移2例，腹膜種植轉移9例，肝轉移8例，經全身化療后CR 3例，PR 6例，總有效率為26.47%。聯合組的療效優于單純化療組，U=2.051，P=0.040。

2.2 遠期療效 2組病人3年生存率：聯合組為77.63%，單純化療組為63.95%，2組差異無統計學意義(P＞0.05)。5年生存率：聯合組為68.42%，單純化療組為37.21%，2組差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 不良反應 2組主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應和脫發。白細胞下降聯合組為89.47%(68/76)，其中Ⅱ度以內78.95%(60/76)，單純化療組為94.19%(81/86)，其中Ⅱ度以內81.40%(70/86)。另外全組均無肝腎功能損害，無因腹腔灌注導致的局部組織損傷，亦無因化療不良反應而停止治療。

3 討論

對于腹腔內轉移和(或)復發的中晚期胃腸道惡性腫瘤治療上較為棘手，臨床上以全身化療為主，但療效并不滿意。其原因可能與腹膜對化療藥物的彌散屏障作用有關，即全身化療后局部很難達到有效濃度。尤其是腹膜轉移的患者療效更為有限。

腹腔內化療具有高選擇區域化療的藥代動力學特點，不僅對腹膜轉移有較好療效，而且能預防和治療腫瘤肝轉移。藥物較少進入體循環，全身毒副作用小。近年來被廣泛應用于腹腔內來源的卵巢癌、胃癌、結直腸癌、腹膜轉移癌[1-4]等的輔助治療，并取得了較為滿意的療效。42～45℃的溫熱效應可使癌細胞膜蛋白質變性，細胞自穩定性下降；使S、M期癌細胞凋亡；癌組織內形成微血栓，加速癌細胞變性、壞死。腹腔給藥的藥物濃度是血漿濃度的400倍，有充分時間與殘留癌細胞接觸，同時藥物濃度分布均勻。另外，高溫可使與多藥耐藥相關的P170糖蛋白活性下降，從而消除藥物的耐藥性[5]。

本組病例采用腹腔溫熱灌注化療聯合全身化療，近期療效聯合組優于單純化療組(P＜0.05)。3年生存率聯合組與單純化療組間差異無統計學意義，但5年生存率聯合組為68.42%，單純化療組為37.21%，二者之間差異有統計學意義(P＜0.05)。說明IPHP聯合全身化療遠期療效及預后優于單純全身化療，進一步證實腹腔溫熱灌注化療的優勢。2組之間不良反應發生率差異無統計學意義。部分患者在腹腔內大量注入液體后有腹脹感，但可耐受。考慮到多次腹腔化療后可能出現腸黏連、化學性腹膜炎、黏連性腸梗阻等并發癥，我們在腹腔灌注化療時加入地塞米松，并加大液體輸注，以降低藥物濃度，減少藥物刺激，使之均勻地彌散于整個腹腔，因而無一例出現以上并發癥。聯合組均未出現明顯肝腎功能損害及神經系統毒性，說明對中晚期胃腸道惡性腫瘤患者采用IPHP聯合靜脈雙途徑化療沒有加重全身的不良反應及腹腔局部組織損傷[6]。

IPHP操作簡便、安全，我們認為對有腫瘤侵出漿膜層或與周圍組織黏連者、有1、2站淋巴結轉移或存在亞臨床病灶的Ⅲ、Ⅳ期胃腸道惡性腫瘤者，手術后1個月宜采用腹腔溫熱灌注聯合靜脈雙途徑化療，可延長生存時間和提高生活質量，值得臨床推廣應用。

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