抗高血壓新藥第三代β受體阻滯劑奈必洛爾

萬元春

高血壓是一種長期慢性病,其可以引發全身細小動脈在初期發生痙攣而在后期發生動脈粥樣硬化，進而引起心肌梗死、腦卒中及腎衰竭等重要器官的病損，嚴重威脅人類的健康和生命。2002年全國居民營養與健康狀況調查資料顯示,我國成人高血壓患病率為18.8% ,全國有高血壓患者約1.6億[1]，而全世界的高血壓患者多于十億。雖然全世界都在為高血壓的防治不懈努力，但效果仍舊不能令人滿意，即使是在美國，也只有34%的病人血壓得到較好的控制[2]。作為傳統的抗高血壓藥物-β受體阻滯劑，由于其對抗交感神經系統的過度激活、降低交感神經張力、抑制腎素-血管緊張素系統的激活等作用，在幫助病人達到理想血壓以及阻止心血管疾病的發生方面著實有效[3]。

但是，Carlberg et al與Lindholm et al等將β受體阻滯劑與安慰劑或其他抗高血壓藥物比較后發現，盡管β受體阻滯劑降低了病人的血壓，但在長期降低心血管事件的發生率上并無作用[4-5]。根據同期其他類似的實驗結果，2006年6月28日英國臨床優化研究所(NICE)、英國國家慢性病協作中心以及英國高血壓學會(BHS)聯合公布了2006年更新版的《成人高血壓管理指南》，將β受體阻滯劑從一線降壓藥物中撤出。值得注意的是，作為一大類藥物，β受體阻滯劑有高度變異的藥理學特性。目前這類藥物已經發展為四類：非選擇性β1、β2受體阻滯劑(如普萘洛爾)，選擇性β1受體阻滯劑(如美托洛爾)，具有α1受體阻滯特性的β1受體阻滯劑(如卡維地洛)，有內在擬交感活性的β受體阻滯劑(如吲哚洛爾)。這些藥物的不同藥理特性使得β受體阻滯劑在臨床上有不同的效應。奈必洛爾是新型的第三代β受體阻滯劑，其獨特的藥理學特性使得β受體阻滯劑在臨床上的應用再次充滿希望。

1 藥物作用機制

奈必洛爾是左旋和右旋異構體的混合物，右旋異構體有強大的β1受體阻滯作用，左旋異構體具有內皮細胞依賴性血管擴張作用。體外研究表明,奈必洛爾的β受體阻滯作用主要來自右旋體,但其他作用依賴于左旋體和右旋體的共同存在。臨床上應用的是左旋體和右旋體的混合體,二者比例大致相同[6]。高度親脂使它易于穿過細胞膜,高度選擇β1受體使它阻滯β1受體的強度為β2受體的290倍，而比索洛爾為26倍,阿替洛爾為15倍,普奈洛爾為119倍[7]。高度β1受體選擇性保證了奈必洛爾具備除上述β受體阻滯劑以外獨特的優勢：通過增強NO的釋放選擇性拮抗β1受體進而使血管舒張，不影響β2受體，不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，對胰島素敏感性無影響，內在擬交感活性保證了不產生負性應力作用[8]。

2 藥物代謝動力學

口服奈必洛爾后，可以很快被機體吸收,首次通過肝臟也是受細胞色素P450(CYP)2D6酶作用,并產生含有羥基的代謝產物,具有β受體阻滯作用，其絕對生物利用度達到12%[9]。本品口服后吸收快，0.5～2h達到血漿高峰濃度,原形藥物的平均半衰期為10h[10]。蛋白結合率為98%，48%經腸道排泄，38%經腎臟排泄,食物不影響其吸收。

奈必洛爾是親水性化合物，其代謝分為快代謝和慢代謝2種形式。對于快代謝的高血壓患者，口服本品5mg后，Cmax為1.48ng/L，其活性部分加上相應的羥化代謝物的血藥峰值分別為7.3和13.1μg/L。重復給藥可增加Cmax及D-和L-對映體各自的代謝產物[11]。一般而言,本品達到穩態血藥濃度需要24h，活性物質代謝則需幾天。肥胖多脂對本品的原形藥物總分布容積和總機體清除率沒有影響。腎病患者本品及其羥化代謝產物的血藥濃度均升高。

3 藥物相互作用

奈必洛爾的代謝是通過CYP2D6進行的，因此，凡是可以抑制CYP2D6的藥物均可以增加奈必洛爾的血漿水平，這包括胺碘酮，COX-2抑制劑塞來考昔，苯海拉明，阿霉素，依他普倫，美沙酮，噻氯匹定等。當奈必洛爾與CYP2D6的抑制劑或誘導劑同時服用時，應該嚴格控制和觀察并及時調整藥物劑量[12]。

4 臨床高血壓研究

4.1 藥物劑量 患者服用本品5mg,qd即可很好地維持24h降壓作用。兒童或嚴重肝功能不全患者尚無推薦劑量，對于老年和腎功能不全者,則建議從2.5mg,qd開始用，必要時逐步增加劑量。研究表明,本品可長期使用,連續用3年仍能維持降壓療效,不會因藥物耐受性而引起療效降低[13]。

4.2 降壓效果 奈必洛爾廣泛應用于輕中度高血壓患者。早期的雙盲對照試驗顯示每天5mg的劑量可以顯著地降低血壓，而且奈必洛爾的服用并不影響患者的生活質量。為了驗證報告的奈必洛爾的有效率和安全性是否均一，Cleophas等進行了一項全國范圍的隨訪研究。在研究中，有6356位輕中度高血壓患者連續服用奈必洛爾6周后，未發現有嚴重的不良反應，而且該藥的不良反應發生率極低。奈必洛爾的單一療法與輔助療法效果相當，患者的血壓顯著降低[14]。同時奈必洛爾對于臨床單純收縮期高血壓也是很有效的。

Cleophas等曾經研究過奈必洛爾的長期效應。該研究發現奈必洛爾應用6周后血壓降低的更多，并有較高的有效率。與之前的其他單一療法相比，患者可以更好的耐受奈必洛爾，而且可以更加健康的降低血壓[15]。Fallois和Faulhaber在6周的觀察研究中發現，奈必洛爾可以同時降低收縮壓和舒張壓。與第一代β受體阻滯劑不同的是，患者的膽固醇、甘油三酯和血糖含量均有顯著的降低[16]。

4.3 與其他β受體阻滯劑比較 與其他β受體阻滯劑相比,奈必洛爾具有相似的降壓作用，不同的是,它能改善左室功能,具有額外的擴血管和降低血管阻力的作用。奈必洛爾的舒張功能也表明了其在心衰治療中的潛在價值。Martijn等的臨床研究表明,本品5mg,qd和阿替洛爾50mg,qd應用4～24周后均使靜息時舒張壓明顯降低，某些接受阿替洛爾或依那普利治療的患者出現陽痿或性功能減退，而奈必洛爾則未見類似現象[17]。

4.4 與其他降壓藥比較 與其他類的降壓藥相比，病人對奈必洛爾有更好的耐受性。在雙盲對照試驗中，5mg的奈必洛爾比20mg的血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利三個月后的降壓效果更明顯，有效率更高。研究表明，本品降壓效果比利尿劑強,與氨氯地平作用相似，與硝苯地平降壓作用相同。Van Bortel等對奈必洛爾和氯沙坦進行了雙盲、隨機、平行對照研究，以觀察二者的降壓效果和對患者生活質量的改善情況。患者每天處以5mg的奈必洛爾或者50mg的氯沙坦，12周后，盡管奈必洛爾更加顯著地降低了舒張壓，但兩組患者的收縮壓和生活質量指數均沒有區別[18]。

5 藥物安全性

奈必洛爾的安全性很好。臨床試驗報告的輕中度高血壓患者，應用奈必洛爾后不良反應的發生率與安慰劑相似[19]。奈必洛爾對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)無影響，心率減慢較其他β受體阻滯劑較少，運動后心率也減少的不那么明顯，因此,對病人運動能力影響較少[20]。

本品不良反應較少,在932例不良反應分析中,發生頻率＞1%的有頭痛、眩暈、乏力、感覺異常、便秘、腹瀉；發生頻率在0.5%～1%的有消化不良、心動過緩、抑郁；發生頻率＜0.5%的有惡心、視力障礙、腹脹；無幻覺、雷納綜合征、精神病、干燥綜合征、四肢發涼[21]。這些不良反應常是一過性的，很少因此而停藥。該藥不引起體位性低血壓，很少誘發心力衰竭或引起嚴重緩慢性心律失常。

6 結語

作為第三代β受體阻滯劑，奈必洛爾是一種安全性良好的有效降壓藥。臨床研究顯示，在降低動脈血壓方面，奈必洛爾與其他β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和鈣拮抗劑效應相同。該藥不良反應發生率與安慰劑相似，且反應比較緩和，病人一般可以耐受。奈必洛爾也可以降低高血壓患者心衰的發病率和死亡率。除了抗高血壓的藥理作用外，奈必洛爾還有獨特的血流動力學作用，該藥可以增加NO的生物利用度，改善血管內皮功能，從而降低動脈血管的硬化。奈必洛爾的這些效應可以幫助減少心血管事件的發生率。

值得強調的是，由于奈必洛爾獨特的藥理學特性，理論上也可以用于不能耐受傳統β受體阻滯劑的患者(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)。但作為抗高血壓新型藥物，要想確定其長期的確切的臨床效應還需要更多的臨床研究。

[1]高血壓防治指南修訂委員會[M].中國高血壓防治指南,2005年修訂版.

[2]US Dept of Health and Human Services.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure.http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf.Accessed April 10,2007.

[3]Wiysonge CS,Bradley H,Mayosi BM,et al.Beta-blockers for hypertension.Cochrane Database Syst Rev,2007:CD002003.

[4]Carlberg B,Samuelsson O,Lindholm LH.Atenolol in hypertension:is it a wise choice Lancet,2004,364:1684-1689.

[5]Lindholm LH,Carlberg B,Samuelsson O.Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension A meta-analysis[J].Lancet,2005,366:1545-1553.

[6]Lacourciere Y,Poirier L,Lefebvre J.Comparative assessment of antihypertensive efficacy of DL-nebivolol and D-nebivolol in patients with confirmed mild to moderate hypertension[J].J Cardiovasc Pharmacol,1995,25(4):619-624.

[7]Brixius K,Bundkirchen A,Bolck B,et al.Nebivolol,bucindolol,metopr olol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium[J].Br J Pharmacal,2001,133:1330-1338.

[8]Judy W.M.Cheng,BS,PharmD,MPH,FCCP,BCPS.Nebivolol:A Third-Generationβ-Blocker for Hypertension[J].Clinical Therapeutics,2009,31(3):447-462.

[9]Nebivolol (Bystolic?) prescribing information.http://www.regencerx.com/docs/physi cian Rx/bystolic 0608.pdf.Accessed March 3,2009.

[10]Kamali F,Howes A,Thomas SHL,et al A pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction study between nebivolol and the Ⅱ2-recepter antagonists cimetidine and ranitidine[J].Br J Clin Pharmacol,1997,43(2):201-204.

[11]Charnelda L.Gray and Uche A.Ndefo. Nebivolol:A new antihypertensive agent[J].Am J Health-Syst Pharm,2008,65:1125-1133.

[12]Flockhart DA.Drug interactions:Cytochrome P450 drug interaction table.http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.Accessed December 21,2008.

[13]張青山,李愛英,郭炳南.新型降血壓藥奈必洛爾研究進展[J].中國新藥雜志,2003,12(7):517-520.

[14]Cleophas TJ,Agrawal R,Lichtenthal A,et al.Nationwide efficacysafety study of nebivolol in mildly hypertensive patients[J].Am J Ther,2006,13:192-197.

[15]Cleophas TJ,Grabowsky I,Niemeyer MG,et al.Long-term efficacy of nebivolol monotherapy in patients with hypertension[J].Curr Ther Res,2001,62:451-461.

[16]Fallois JV,Faulhaber H-D.Nebivolol.a third generation betablocker:the current treatment of arterial hypertension[J].Praxis,2001,90:435-441.

[17]Martijn AW,Pieteer A,Bas CAM,et al.Nebivolol:a Thirdgeneration β-blocker that augments vascular nitric oxide release en dothelial β2-Adrenergic receptor-mediated nitric oxide production[J].Circulation,2000,102∶677-684.

[18]Van Bortel LM,Bulpitt CJ,Fici F.Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan[J].Am J Hypertens,2005,18:1060-1066.

[19]Tzemos N,Lim PO,MacDonald TM.Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension[J].Circulation,2001,104:511-514.

[20]編輯部述評.充滿希望的第3代β阻滯劑:奈必洛爾[J].中華高血壓雜志,2007,15(10):793-794.

[21]蘇哲坦.新一代β-阻滯劑的代表-Nebivolol[J].心血管病學進展,2000,21(6):369-370.