黃疸與藥物性肝病回顧性診斷與思考

喻國(guó)萍

隨著生活水平的提高，人們對(duì)健康的重視，各種新型藥物也進(jìn)入千家萬(wàn)戶。隨著各種新藥的廣泛應(yīng)用及多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，藥物性黃疸肝病的發(fā)生率也逐年增高，其危害之大足以導(dǎo)致肝衰竭而死亡，現(xiàn)將我院2004年1月至2009年10月于我院感染科確診并治療的藥物性黃疸肝炎病人170例報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象 選擇2004年1月～2009年10月于我院感染科確診并治療的藥物性黃疸肝炎病人170例，男性124例，女性46例，年齡15至80歲，平均年齡(35±12)歲。乏力，食欲不振150例，占88%;惡心，嘔吐144例，占72%；發(fā)熱60例，占35%；皮膚瘙癢40例，占23%，其中120例出現(xiàn)尿黃，占70%；2例出現(xiàn)口腔潰瘍；皮膚鞏膜黃染98例，占58%，白細(xì)胞升高82例，占48%；嗜酸性粒細(xì)胞升高40例，占23%；轉(zhuǎn)氨酶升高170例，占100%；膽紅素升高150例，占88%；PT延長(zhǎng)超過(guò)3秒24例，占14%。

1.2 藥物種類 170例中抗結(jié)核藥物92例，占54%，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺；中藥有32例，包括壯骨關(guān)節(jié)丸，風(fēng)濕藥酒，治療風(fēng)濕，膽結(jié)石，腎結(jié)石，外傷等的中草藥偏方；抗生素16例，占9.5%，包括西力欣，氨芐青霉，滅滴靈，兩性霉素B等；抗甲亢藥8例，包括甲亢平，他巴唑；降血糖藥物8例，占4.8%，包括優(yōu)降糖，降糖唑，二甲雙呱；抗高血壓藥物4例，均為復(fù)方降壓藥；抗癲癇藥物4例，包括苯妥英鈉，丙戊酸鈉；抗心率失常藥4例，為胺碘酮；抗痛風(fēng)藥4例，均為嘌呤醇。

1.3 治療

1.3.1 用停用已知或可疑的致病藥物。

1.3.2 用護(hù)肝藥谷胱甘肽，肝泰樂(lè)，維生素C，門冬氨酸甲鎂等。阻塞性黃疸酌情使用激素，肝衰竭者按重癥肝炎處理。

1.3.3 支持療法，低脂清談飲食，靜脈補(bǔ)充葡萄糖，肝安，必要時(shí)輸注血漿或白蛋白。

1.4 結(jié)果

170例病人中164例(96%)一月至1個(gè)半月內(nèi)治愈，6例(4%)死于急性肝衰竭。分別為抗結(jié)核藥，二甲雙呱，苯妥英鈉所致。

2 討論

黃疸指皮膚、鞏膜與粘膜因膽紅素沉著所致的黃染。從發(fā)病機(jī)制方面，可將黃疸區(qū)分為四種類型[1]：一是溶血性黃疸。二是肝細(xì)胞性黃疸。三是膽紅素代謝功能缺陷所致的黃疸。四是阻塞性黃疸。黃疸是許多疾病的一種臨床表現(xiàn)，傳染科多見(jiàn)于病毒性肝炎。通過(guò)我十多年的從醫(yī)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，由于在我國(guó)乙肝表面抗原攜帶率高，藥物性肝病患者出現(xiàn)黃疸時(shí)，農(nóng)村醫(yī)生對(duì)易產(chǎn)生黃疸的疾病認(rèn)識(shí)不高，故許多誤診為肝炎。

藥物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損害,可以發(fā)生在原來(lái)沒(méi)有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝細(xì)胞損害[2]。

藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理基本上可分為內(nèi)源性肝毒性和特異質(zhì)性反應(yīng)兩類。近年來(lái)由于對(duì)新藥篩選有嚴(yán)格的要求，臨床已很少應(yīng)用可被預(yù)測(cè)的直接性肝損害藥物，故臨床的藥物性肝病大多數(shù)是由非預(yù)測(cè)肝毒性藥物所引起的。在這一類型的藥物性肝病中，由于個(gè)體的藥物代謝途徑和速度的差異，特別是P450藥酶活力變異、解毒機(jī)制差異等，使某些個(gè)體易發(fā)生肝損害。遺傳基因、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況與其它藥物的相互作用及環(huán)境因素，均是藥物性肝損害的個(gè)體易感因素。這些因素均可影響肝臟對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化和解毒。

2.1 肝臟發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為有以下幾種

2.1.1 在肝臟內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過(guò)氧化，干擾細(xì)胞代謝破壞膜的完整性和膜的酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)態(tài)破壞，功能和結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。

2.1.2 某些藥物的毒性代謝物與肝細(xì)胞大分子的蛋白質(zhì)、核酸式脂質(zhì)結(jié)合，引起肝細(xì)胞壞死。

2.1.3 某些藥物的代謝物選擇性干擾肝細(xì)胞合成膽酸、膽鹽或?qū)⑵浞置谥撩?xì)膽管的任一環(huán)節(jié)，使膽汁的合成或排泌受阻，可致膽汁瘀積。

2.1.4 藥物的代謝與肝細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)結(jié)合成新的抗原，經(jīng)吞噬細(xì)胞加工后，被免疫活性細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。在細(xì)胞毒性T細(xì)胞或抗體依賴的K細(xì)胞的攻擊下造成肝細(xì)胞組織損害。

2.2 臨床病理分型 藥物性肝病的臨床表現(xiàn)和程度變化很大，一般可按病理變化和臨床特點(diǎn)分為急性和慢性兩大類。

2.2.1 藥物性肝病

2.2.1.1 肝細(xì)胞毒性損害 一是肝炎型。很多藥物可引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害和壞死。這類型肝損害的病理改變輕重差異很大，臨床上輕者可類似急性或亞急性肝炎，可并發(fā)肝昏迷而死亡。二是脂肪肝型。

2.2.1.2 急性肝內(nèi)瘀膽型

2.2.1.3 混合型 肝臟損害兼有肝細(xì)胞變性壞死和不同程度的膽汁瘀積。

2.2.2 慢性藥物性肝病

2.2.2.1 慢性肝炎 此型多有長(zhǎng)期服藥史。

2.2.2.2 慢性肝內(nèi)膽汁瘀積

2.2.2.3 脂肪肝

2.2.2.4 肝磷脂蓄積癥 藥物抑制了磷脂酶的作用，導(dǎo)致磷脂分解受阻，而沉積于肝細(xì)胞內(nèi)。

2.2.2.5 肝血管病變

2.2.2.6 肝腫瘤 可分為良性腫瘤和惡性腫瘤。

2.3 藥物性肝病的診斷 藥物性肝病首先應(yīng)排除原發(fā)性疾病本身引起的肝功能損害，如結(jié)核病、結(jié)締組織病，血液病或惡性腫瘤，可根據(jù)服藥史、臨床表現(xiàn)、外周血象及停藥后的反應(yīng)，作出臨床診斷。

2.4 藥物性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納如下

2.4.1 用藥大多于1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn)，胃腸癥狀及肝功能異常，但也可于用藥數(shù)月后才出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)的潛伏期可更長(zhǎng)。

2.4.2 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛，以及淺表淋巴結(jié)腫大等變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)。

2.4.3 外周血嗜酸性粒細(xì)胞大于6%。

2.4.4 有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)損害的臨床和病理征象。

2.4.5 以可疑藥物進(jìn)行皮膚貼斑實(shí)驗(yàn)，可呈陽(yáng)性結(jié)果。

2.4.6 肝炎病毒標(biāo)志物均陰性。

2.4.7 偶然再次給藥又發(fā)生肝損害 藥物性肝病與病毒性肝炎、CMV、EBV感染中毒性肝炎，和酒精性肝炎、梗阻性黃疸、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘认噼b別，通過(guò)化驗(yàn)、攝片、CT、手術(shù)等確診。

2.5 病因 能引起肝損害的藥物，占非病毒性肝病中的20%～50%，暴發(fā)性肝衰竭中的15%～30%，已知可導(dǎo)致肝損傷的藥物包括中草藥達(dá)近千種[3]。常用藥物：1)抗生素：酯性紅霉素，四環(huán)素[4]。2)抗真菌藥：二性霉素B。3)抗結(jié)核藥：雷米封、利福平。4)抗精神病藥：氯丙秦。5)抗癲癇藥：苯妥英納、丙戊酸鈉。6)解熱鎮(zhèn)痛藥：撲熱息痛。7)抗腫瘤藥：氨甲碟吟。8)口服降糖藥：氯磺丙脲。9)降血脂藥：辛伐他汀。10)抗?jié)兯帲何髅滋娑。啄崽娑　?1)抗甲狀腺藥：丙基硫氧嘧啶，他巴唑。12)中草藥：川烏、草烏、雷公滕、天花粉。13)心血管藥、高血壓藥等。

2.6 預(yù)防 病人在藥物治療期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視各種毒副反應(yīng)。對(duì)曾有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者，用藥時(shí)應(yīng)警惕肝損害的可能。對(duì)肝、腎病患者、新生兒和營(yíng)養(yǎng)障礙者，用藥時(shí)應(yīng)慎重考慮藥物的選擇、劑量、療程。根據(jù)不同病人的要求，視具體情況向病人及家屬交待，可能出現(xiàn)肝臟損害，取得患者同意，可避免不必要的醫(yī)療糾紛發(fā)生。

[1]賈民誼.主編.診斷學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1995:23.

[2]黃寧,吳萬(wàn)春.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].實(shí)用肝臟病雜志,2006,2:28.

[3]王吉耀.主編.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:482.

[4]張遠(yuǎn)、傅定一.主編.藥理學(xué)[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1995:216.