時辰法應用紫杉醇治療惡性腫瘤臨床觀察

董英輝 張燕 張獻波 趙蔚然 金永麗 乞國艷 顧姍姍

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，而全身化療在惡性腫瘤的治療當中占有極其重要的地位。紫杉醇作為近些年涌現出的新藥之一，在惡性腫瘤的臨床治療中發揮了重要作用。它對肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤都有著較高的療效，對其他腫瘤的作用也在不斷地開發中，因此由其組成的方案在臨床上廣為應用。但是作為細胞毒藥物，紫杉醇具有骨髓抑制、神經毒性、胃腸道反應、過敏反應等不良反應不僅限制了其大劑量應用和方案如期進行，同時也大大降低了癌癥患者的生活質量。因此如何在原有基礎上進一步優化治療方案，最大限度地提高有效率、降低不良反應是臨床醫師面臨的問題。基于以上原因，按照時辰藥理學原理，我們聯合設計和開展了以下研究，以尋找紫杉醇的最佳用藥時辰，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2004年1月至2009年7月于我院腫瘤科就診的非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌和食管癌患者179例;年齡在18歲以上經病理證實為惡性疾病;有B超、CT、MRI記錄的可觀察病灶或可評價指標;卡氏生活質量評分(karnofsky performance scale，KPS)≥60;血液學常規檢查正常;無肝腎功能損害;入組前1個月內未行化療;排除妊娠和哺乳期女性;排出嚴重過敏史者。入選患者179例中，男114例，女65例;年齡29～63歲，平均年齡55.1歲;其中非小細胞肺癌73例，乳腺癌41例，卵巢癌16例，食管癌26例，頭頸部癌23例，將全部患者隨機分為 A組(0∶00～4∶00)31例，B組(4∶00～8∶00)27 例，C 組(8∶00 ～12∶00)29 例，D 組(12∶00 ～16∶00)30例，E 組(16∶00 ～20∶00)28例，F 組(20∶00 ～24∶00)33例。

1.2 治療方法 紫杉醇150 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液稀釋濃度至0.3～1.2 mg/ml，分別于第1天6組規定時限內靜脈滴注3 h預處理:所有患者在紫杉醇應用前6、12 h口服地塞米松20 mg;用藥前30～60 min靜脈注射西咪替丁300 mg，僅給予胃復安20 mg紫杉醇輸入前30 min肌內注射預防胃腸道反應，一旦發生較嚴重胃腸道反應可給予安定、恩丹西酮等常規處理;順鉑均采用75 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液500 ml，均于次日 15∶30 ～16∶30 1 h 內輸入;預處理:所有患者在順鉑應用前均充分水化，保證24 h尿量2 000 ml～3 000 ml，順鉑應用前常規應用恩丹西酮預防處理。所有患者化療結束后48 h開始連續應用集落刺激因子75μg皮下注射，連用5 d。每3周重復1次為1周期，2周期為1個療程，2療程后評價療效。

1.3 觀察方法

1.3.1 有效率:按WHO 1981年的標準進行評價。分為完全緩解(complete respondence，CR):可見病灶完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(partial respondence，PR):腫瘤病灶體積縮小≥50%以上;好轉(microrespondence，MR):腫瘤病灶體積縮小≥25%，但＜50%，無新病灶出現;病變進展(progressive disease，PD):腫瘤體積增大≥25%，或有新的病灶出現。治療前1周行CT、MIR和B超檢查記錄可觀察病灶，并進行睡眠、覺醒以及膳食時間的同步化培訓和監測以減輕上述因素的干擾。化療后1個月再次行以上檢查以評價療效。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2 不良反應:化療開始后每天觀察記錄胃腸道反應、神經毒性、低血壓和心率不齊、肝功能減退以及過敏反應情況，每日測血常規，觀察和記錄WBC的變化，嚴重者視情況每日測2～3次。均按WHO分級標準進行分級。一旦出現相關不良反應常規給予一般處理。

1.4 統計學分析 應用SPSS 15.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 6組療效比較 除B組有1例因嚴重過敏反應，而退出外，其余178例均完成治療參與療效評價。見表1。

表1 6組療效比較 例(%)

2.2 不良反應 見表2。

3 討論

時辰化療是近些年來從歐洲國家興起并迅速在臨床應用的一種新的化療方法，其原理是將“生物鐘”的概念引入腫瘤治療領域。其內在的調控中樞位于下丘腦基底部的視交叉上核(SCN)，它通過神經介質和激素使人體內在的多種生理活動都隨24 h明暗交替呈現規律性變化［1］。腫瘤細胞的生長同樣表現出明顯的節律性變化，有研究表明，腫瘤細胞的節律性與人體正常細胞之間存在8～12 h時差，這就為化療藥物既能打擊腫瘤細胞又能避開對正常組織的殺傷創造了時間［2］。Blank等［3］在長期研究中，發現腫瘤患者的體溫、血流動力學等基本參數具有明顯的時間節律性。根據正常細胞的日內節律、癌細胞的日內節律、正常細胞的日內節律特點選擇應用抗癌藥的時間可減輕毒性。報道認為時辰化療毒副作用可能僅是傳統用藥毒性的 1/10 ～1/2，而抗腫瘤作用卻可提高 2 倍［4，5］。

表2 6組不良反應發生率和恢復時間比較

目前研究發現，機體對大約30余種抗癌藥物的耐受性或療效隨晝夜節律的改變而不同，其波動范圍可達50%以上，因此，根據人體的生物節律用藥具有明顯的科學性［6］。目前已經確定了這30多種細胞毒藥物的最佳給藥時間［3］，在本次研究中，順鉑的時辰應用是參照研究結果而確定［5］。在國際多中心研究中，共有包括消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌在內的超過2 000例患者接受了不同方案的時辰化療，與對照組比較，時辰組患者耐受性更好、療效更高，生活質量的改善尤為明顯［3－6］。

紫杉醇是近些年出現的新的抑制微管解聚的抗癌藥物，其對乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌都有較高的單藥有效率，目前已成為以上常見惡性腫瘤的一線治療用藥。雖然當前已確定了順鉑、氟尿嘧啶等多種藥物的最佳用藥時辰，但對于在化療中占有重要地位的紫杉醇的時辰用藥卻至今未見臨床研究結果報道。僅有少量關于紫杉醇半合成藥物多西紫杉醇動物水平的時辰用藥研究。Granda等［7］通過對小鼠乳腺癌的研究發現，無論泰素帝使用的劑量如何，最大療效和耐受劑量均出現在小鼠休息期，而最大毒性則出現在活動期，休息期的腫瘤完全緩解率為81%，根據人類晝夜節律與小鼠相反的現象，從而推測對癌癥患者泰素帝的最佳應用時間應該在午夜休息期間。因此我們設計了這一臨床研究課題，按照動物實驗的結果劃分為6個時間段，通過對比有效率和不良反應情況以確定紫杉醇的最佳用藥時辰。

觀察結果顯示，B組、C組、D組、F組，4組有效率分別為59.3%、55.2%、56.7%、57.6%，這四個時間段用藥療效差異無統計學意義(P ＞0.05)，而A組近期有效率83.9%，遠遠好于其他幾組(P＜0.05);其中有效率最低為E組32.1%，差異無統計學意義(P＞0.05)，但分析可能與樣本量較小有關。但這一結果至少初步說明紫杉醇的最佳用藥時限為人的休息期。分析其原因首先與腫瘤組織血供的時辰變化相關。因為大多數實體瘤血管密度較低，限制了抗腫瘤藥物的分布，極大地減弱了抗腫瘤物作用效果，尤其常用的2種化療藥物——有絲分裂抑制劑和拓撲異構酶抑制劑，這兩類藥物與蛋白質和(或)DNA的結合緊密，從血進入實體瘤的速度較慢，紫杉醇就是有絲分裂抑制劑的代表藥物。既往研究還發現:實體瘤的血供在晚間顯著增多，休息期的血供是其活動期的3倍，提示單位時間內藥物到達瘤體內的濃度也具有晝夜節律變化［8］。此外，作為細胞周期特異性藥物，紫杉醇主要作用于細胞分裂的G2晚期和M期，因此推測其療效也與夜間腫瘤細胞周期分布有關，這還需進一步的研究來進一步證實。其次，研究發現正常組織的細胞周期同樣具有明顯的晝夜節律。如人骨髓細胞、腸、皮膚和口腔黏膜細胞的DNA合成以 8∶00～20∶00為最大，0∶00～4∶00為最小;處于DNA合成階段的細胞往往對抗代謝藥物和嵌入劑的敏感性增加［9，10］。顯然，當在具有最大的耐受性時足量給藥，通常可以獲得最大的抗瘤效果。我們觀察到不僅A組(0∶00～4∶00)的不良反應顯著低于其他幾組，更為重要的是其不良反應的恢復時間遠遠短于其他幾個組，這對于臨床治療來說具有非常重要的現實意義。這不但使增加用藥劑量，進一步提高有效率成為可能，更大大提高了患者的生活質量，也使密集型化療地實施提供了機會。

總之，綜合有效率和不良反應情況來看，可以認為0∶00～4∶00的時間段是紫杉醇的最佳用藥期為臨床應用提供參考。當然，這還需要更大樣本的臨床隨機研究來進一步證實這一結果，以及更深入的基礎研究探究其機制以提供理論支持。

1 Levi F.Chronotherapeutics:the relevance of timing incancer therapy.Cancer Causes Control，2006，17:611-621.

2 郭靈，林煥新.惡性腫瘤時辰化療的基礎理論及實踐.中國腫瘤臨床，2004，31:56-59.

3 Blank MA，Blank OA.Monitoring of basic parameters in cancer patients.Vestn Ross Akad Med Nauk，2000，8:33-36.

4 王京芬.時辰化療治療非小細胞肺癌的臨床觀察.腫瘤防治雜志，2004，11:1192-1193.

5 蔣華，劉燕文，姜維關.順鉑的時辰化療.腫瘤防治研究，2007，34:714-715.

6 Lévi F，Zidani R，Misset JL.Randomised multi-centre trial of chronotherapy with oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in metastatic colorectal cancer.Lancet，1997，350:681.

7 Granda TG，Filipski ED，Attino RM，et al.Experimental chronothera-py of mouse mammary adenocarcinoma MA13/Cwith docetaxel anddoxorubicin as single agents and in combination.Cancer Res，2001，61:1996-2001.

8 彭永海，凌昌全.腫瘤與時間節律關系得研究.腫瘤防治研究，2002，29:345-346.

9 Smaaland R，Laerum OD，Lote K，et al.DNA synthesis in human bone marrow is circadian stage dependent.Blood，1991，77:2603-2611.

10 Buchi KN，Moore JG，Hrushesky WJ，et al.Circadian rhythm of cellular proliferation in the human rectal mucosa.Gastroenterology，1991，101:410.