外源性BCL2蛋白可降低鼠類缺血再灌注模型的組織損傷

缺血再灌注損傷易導(dǎo)致一系列器官功能障礙，包括心肌梗死、卒中、器官移植及出血性休克。最近研究表明作為細(xì)胞死亡重要機(jī)制的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致了缺血再灌注后的器官功能障礙。細(xì)胞死亡時(shí)釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)模式分子可以通過吸引免疫細(xì)胞或鄰近細(xì)胞上的受體來(lái)激活先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)應(yīng)答。

長(zhǎng)時(shí)間缺血導(dǎo)致的組織損傷由細(xì)胞凋亡所致，而不是白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。筆者認(rèn)為短暫腦缺血模型不是一個(gè)準(zhǔn)確模擬人類疾病的動(dòng)物模型，所以在本項(xiàng)研究中筆者選擇了小鼠長(zhǎng)時(shí)間后肢缺血再灌注模型，用止血帶制成小鼠后肢缺血模型或結(jié)扎冠狀動(dòng)脈制成心臟缺血模型。在缺血前預(yù)先或在再灌注時(shí)腹腔或皮下注射重組人BCL2蛋白（recombinant human BCL2 protein）或重組人BCL2相關(guān)蛋白 A1（recombinant human BCL2－related protein A1）（50 ng/g）可以顯著降低骨骼肌或心肌的再灌注損傷。BCL2含有特定的BH4結(jié)構(gòu)域，研究表明BH4結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)在一系列抗凋亡家族成員中，但是在前凋亡家族如Bim或Bax的成員中未發(fā)現(xiàn)。外源性重組人BCL2蛋白或重組人BCL2相關(guān)蛋白A1可以激活細(xì)胞保護(hù)，但是用缺少BH4結(jié)構(gòu)域的突變型BCL2蛋白進(jìn)行治療對(duì)缺血再灌注造成的損傷沒有保護(hù)作用，而用合成的來(lái)源于重組人BCL2蛋白上BH4結(jié)構(gòu)域的肽段或來(lái)源于重組人BCL2相關(guān)蛋白A1上BH4樣結(jié)構(gòu)域的肽段進(jìn)行治療對(duì)缺血再灌注造成的損傷有保護(hù)作用。外源性重組人BCL2蛋白或重組人BCL2相關(guān)蛋白A1的保護(hù)作用與降低骨骼肌和心肌在缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡有關(guān)，同時(shí)伴隨著小鼠內(nèi)源性BCL2蛋白表達(dá)升高。特別是用重組人BCL2相關(guān)蛋白A1進(jìn)行治療對(duì)缺少Toll樣受體2（Toll-like receptor 2），連接器蛋白或髓系分化因子88（MyD88）的小鼠沒有保護(hù)作用。

用細(xì)胞因子樣劑量的重組人BCL2蛋白或重組人BCL2相關(guān)蛋白A1或含BH4結(jié)構(gòu)域的肽段進(jìn)行治療可以通過依賴Toll樣受體-髓系分化因子88的機(jī)制來(lái)降低缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡和組織損傷。這些發(fā)現(xiàn)建立了一個(gè)學(xué)說(shuō)：外源性含BH4結(jié)構(gòu)域的BCL2蛋白激活的細(xì)胞保護(hù)可以作為潛在的內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)模式分子的細(xì)胞保護(hù)。